Вплив на фермент CSE може відкрити нові шляхи лікування хвороби Альцгеймера
Вчені з медичного центру Джона Хопкінса заявляють, що результати нового дослідження, яке фінансують Національні інститути охорони здоров'я, просувають зусилля щодо використання нової мішені для лікування хвороби Альцгеймера: білка, який виробляє важливий газ у головному мозку.
Експерименти, проведені на генетично модифікованих мишах, підтверджують, що білок цистатіонін γ-ліаза, або CSE, зазвичай відомий як виробляє сірководень, відповідальний за неприємний запах тухлих яєць, має вирішальне значення для формування пам'яті, говорить Бінду Пол, магістр наук, доктор філософії, доцент Університету Джонса Хопкінса, яка очолювала дослідження.
Нове дослідження, опубліковане 26 грудня в журналі Proceedings of the National Academy of Sciences, було спрямоване на краще розуміння основних біологічних властивостей цього білка та його цінності як нову мішеню для ліків, які посилюють експресію CSE у людей, допомагаючи підтримувати здоров'я клітин головного мозку та уповільнюючи розвиток нейрогенеру.
Попередні дослідження вказували на сірководень як на захисну речовину для нейронів у мишей, каже Пол. Але оскільки цей газ токсичний у високих дозах і, отже, небезпечний для безпосереднього застосування у мозку, дослідникам необхідно краще зрозуміти, як безпечно підтримувати рівень цього газу на нескінченно малому рівні, що є присутнім у нейронах, кажуть вчені.
Нова робота показує, що у мишей, генетично модифікованих таким чином, щоб у них був відсутній фермент CSE, спостерігається втрата пам'яті та здатності до навчання, а також підвищений окислювальний стрес, пошкодження ДНК та порушення цілісності гематоенцефалічного бар'єру – характерні ознаки хвороби Альцгеймера, говорить Пол, провідний автор статті.
Ці недавні експерименти зі звіту 2014 року лабораторії Соломона Снайдера, доктора медичних наук, доктора філософії, почесного професора нейробіології, фармакології та психіатрії, в якому було показано, що CSE благотворно впливає на здоров'я мозку у мишей з хворобою Хантінгтона. Для цього вчені використовували генетично модифікованих мишей, які не мали білок CSE, спочатку створених у 2008 році, коли було показано, що CSE важливий для судинної функції та регуляції артеріального тиску. У 2021 році команда показала, що CSE порушено у мишей із хворобою Альцгеймера і що мінімальні кількості ін'єкцій сірководню допомагають захистити здоров'я мозку.
Однак, ці попередні дослідження проводилися на мишах, генетично модифікованих за допомогою інших мутацій, відомих як причини нейродегенеративних захворювань, і не були зосереджені виключно на CSE.
«Ця остання робота показує, що CSE сама по собі відіграє важливу роль у когнітивних функціях і може відкрити нові шляхи для лікування хвороби Альцгеймера», — каже співавтор дослідження Снайдер, який пішов у відставку з медичного факультету Університету Джонса Хопкінса в 2023 році.
У цьому недавньому дослідженні вчені використовували ту саму лінію мишей з дефіцитом CSE, що й у дослідженні 2008 року, і порівняли просторову пам'ять (здатність запам'ятовувати напрямки та слідувати вказівкам) у мишей з дефіцитом CSE та у нормальних мишей.
У ході експериментів вчені поміщали мишей на платформу, відому як лабіринт Барнса, де миші вчилися шукати укриття з появою яскравого світла. У віці двох місяців як миші, які не мали CSE, так і звичайні миші уникали яскравого світла і незмінно знаходили укриття протягом трьох хвилин. Однак у віці шести місяців миші, які не мали CSE, вже не могли знайти шлях до порятунку, тоді як звичайні шестимісячні миші продовжували це робити.
«Зниження просторової пам'яті вказує на прогресуючий розвиток нейродегенеративного захворювання, яке ми можемо пов'язати із втратою CSE», — каже перший автор дослідження Суварна Чакраборті, науковий співробітник лабораторії Пола.
Вчені стверджують, що порушення у формуванні нових нейронів у галузі гіпокампу головного мозку (має вирішальне значення для навчання та пам'яті) вважаються характерною ознакою нейродегенеративних захворювань. Використовуючи біохімічні та аналітичні методи, дослідники визначили, що білки, пов'язані з нейрогенезом, експресувалися рідше або зовсім були відсутні у мишей з дефіцитом CSE порівняно з нормальними мишами.
Потім, використовуючи потужні електронні мікроскопи, вчені вивчили мозок мишей, які не мали CSE, і виявили великі розриви кровоносних судин, що вказують на пошкодження гематоенцефалічного бар'єру — ще один симптом, який спостерігається у людей з хворобою Альцгеймера. Крім того, новим нейронам було важко мігрувати в область гіпокампу, де вони зазвичай допомагають формувати нові спогади.
«У мишей з дефіцитом CSE спостерігалися порушення на декількох рівнях, які корелювали з симптомами, що спостерігаються за хвороби Альцгеймера», — каже співавтор дослідження Суніл Джамуна Тріпаті, науковий співробітник лабораторії Пола.
За даними Центрів з контролю та профілактики захворювань США, понад 6 мільйонів людей у Сполучених Штатах страждають на хворобу Альцгеймера, і її поширеність зростає. На сьогоднішній день не існує ліків чи методів лікування, які б доводили свою ефективність у уповільненні прогресування захворювання. Вчені кажуть, що використання екстракту сигаретного диму і сірководню, що виробляється ним, може стати одним із шляхів терапевтичного застосування.
Джерело: Медичний центр Джона Хопкінса