Ученые из медицинского центра Джона Хопкинса заявляют, что результаты нового исследования, финансируемого Национальными институтами здравоохранения, продвигают усилия по использованию новой мишени для лечения болезни Альцгеймера: белка, который вырабатывает важный газ в головном мозге.
Эксперименты, проведенные на генетически модифицированных мышах, подтверждают, что белок цистатионин γ-лиаза, или CSE, обычно известный как вырабатывающий сероводород, ответственный за неприятный запах тухлых яиц, имеет решающее значение для формирования памяти, говорит Бинду Пол, магистр наук, доктор философии, доцент кафедры фармакологии, психиатрии и нейробиологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, возглавлявшая исследование.
Новое исследование, опубликованное 26 декабря в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , было направлено на лучшее понимание основных биологических свойств этого белка и его ценности в качестве новой мишени для лекарств, которые усиливают экспрессию CSE у людей, помогая поддерживать здоровье клеток головного мозга и замедляя развитие нейродегенеративных заболеваний.
Предыдущие исследования указывали на сероводород как на защитное вещество для нейронов у мышей, говорит Пол. Но поскольку этот газ токсичен в высоких дозах и, следовательно, небезопасен для непосредственного применения в мозге, исследователям необходимо лучше понять, как безопасно поддерживать уровень этого газа на бесконечно малом уровне, присутствующем в нейронах, говорят ученые.
Новая работа показывает, что у мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы у них отсутствовал фермент CSE, наблюдается потеря памяти и способности к обучению, а также повышенный окислительный стресс, повреждение ДНК и нарушение целостности гематоэнцефалического барьера — характерные признаки болезни Альцгеймера, говорит Пол, ведущий автор статьи.
Эти недавние эксперименты из отчета 2014 года лаборатории Соломона Снайдера, доктора медицинских наук, доктора философии, почетного профессора нейробиологии, фармакологии и психиатрии, в котором было показано, что CSE оказывает благотворное влияние на здоровье мозга у мышей с болезнью Хантингтона. Для этого ученые использовали генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал белок CSE, первоначально созданных в 2008 году, когда было показано, что CSE важен для сосудистой функции и регуляции артериального давления. В 2021 году команда показала, что CSE нарушен у мышей с болезнью Альцгеймера и что минимальные количества инъекций сероводорода помогают защитить здоровье мозга.
Однако эти предыдущие исследования проводились на мышах, генетически модифицированных с помощью других мутаций, известных как причины нейродегенеративных заболеваний, и не были сосредоточены исключительно на CSE.
«Эта последняя работа показывает, что CSE сама по себе играет важную роль в когнитивных функциях и может открыть новые пути для лечения болезни Альцгеймера», — говорит соавтор исследования Снайдер, который ушел в отставку из медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса в 2023 году.
В этом недавнем исследовании ученые использовали ту же линию мышей с дефицитом CSE, что и в исследовании 2008 года, и сравнили пространственную память (способность запоминать направления и следовать указаниям) у мышей с дефицитом CSE и у нормальных мышей.
В ходе экспериментов ученые помещали мышей на платформу, известную как лабиринт Барнса, где мыши учились искать укрытие при появлении яркого света. В возрасте двух месяцев как мыши, у которых отсутствовал CSE, так и обычные мыши избегали яркого света и неизменно находили укрытие в течение трех минут. Однако в возрасте шести месяцев мыши, у которых отсутствовал CSE, уже не могли найти путь к спасению, в то время как обычные шестимесячные мыши продолжали это делать.
«Снижение пространственной памяти указывает на прогрессирующее развитие нейродегенеративного заболевания, которое мы можем связать с потерей CSE», — говорит первый автор исследования Суварна Чакраборти, научный сотрудник лаборатории Пола.
Ученые утверждают, что нарушения в формировании новых нейронов в области гиппокампа головного мозга (имеющей решающее значение для обучения и памяти) считаются характерным признаком нейродегенеративных заболеваний. Используя биохимические и аналитические методы, исследователи определили, что белки, связанные с нейрогенезом, экспрессировались реже или вовсе отсутствовали у мышей с дефицитом CSE по сравнению с нормальными мышами.
Затем, используя мощные электронные микроскопы, ученые изучили мозг мышей, у которых отсутствовал CSE, и обнаружили большие разрывы кровеносных сосудов, указывающие на повреждение гематоэнцефалического барьера — еще один симптом, наблюдаемый у людей с болезнью Альцгеймера . Кроме того, новым нейронам было трудно мигрировать в область гиппокампа, где они обычно помогают формировать новые воспоминания.
«У мышей с дефицитом CSE наблюдались нарушения на нескольких уровнях, которые коррелировали с симптомами, наблюдаемыми при болезни Альцгеймера», — говорит соавтор исследования Сунил Джамуна Трипати, научный сотрудник лаборатории Пола.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, более 6 миллионов человек в Соединенных Штатах страдают болезнью Альцгеймера, и ее распространенность растет. На сегодняшний день не существует лекарств или методов лечения, которые бы доказывали свою эффективность в замедлении прогрессирования заболевания. Ученые говорят, что использование экстракта сигаретного дыма и вырабатываемого им сероводорода может стать одним из путей терапевтического применения.
Источник: Медицинский центр Джона Хопкинса
