Воздействие на фермент CSE может открыть новые пути лечения болезни Альцгеймера
Ученые из медицинского центра Джона Хопкинса заявляют, что результаты нового исследования, финансируемого Национальными институтами здравоохранения, продвигают усилия по использованию новой мишени для лечения болезни Альцгеймера: белка, который вырабатывает важный газ в головном мозге.
Эксперименты, проведенные на генетически модифицированных мышах, подтверждают, что белок цистатионин γ-лиаза, или CSE, обычно известный как вырабатывающий сероводород, ответственный за неприятный запах тухлых яиц, имеет решающее значение для формирования памяти, говорит Бинду Пол, магистр наук, доктор философии, доцент кафедры фармакологии, психиатрии и нейробиологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, возглавлявшая исследование.
Новое исследование, опубликованное 26 декабря в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , было направлено на лучшее понимание основных биологических свойств этого белка и его ценности в качестве новой мишени для лекарств, которые усиливают экспрессию CSE у людей, помогая поддерживать здоровье клеток головного мозга и замедляя развитие нейродегенеративных заболеваний.
Предыдущие исследования указывали на сероводород как на защитное вещество для нейронов у мышей, говорит Пол. Но поскольку этот газ токсичен в высоких дозах и, следовательно, небезопасен для непосредственного применения в мозге, исследователям необходимо лучше понять, как безопасно поддерживать уровень этого газа на бесконечно малом уровне, присутствующем в нейронах, говорят ученые.
Новая работа показывает, что у мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы у них отсутствовал фермент CSE, наблюдается потеря памяти и способности к обучению, а также повышенный окислительный стресс, повреждение ДНК и нарушение целостности гематоэнцефалического барьера — характерные признаки болезни Альцгеймера, говорит Пол, ведущий автор статьи.
Эти недавние эксперименты из отчета 2014 года лаборатории Соломона Снайдера, доктора медицинских наук, доктора философии, почетного профессора нейробиологии, фармакологии и психиатрии, в котором было показано, что CSE оказывает благотворное влияние на здоровье мозга у мышей с болезнью Хантингтона. Для этого ученые использовали генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал белок CSE, первоначально созданных в 2008 году, когда было показано, что CSE важен для сосудистой функции и регуляции артериального давления. В 2021 году команда показала, что CSE нарушен у мышей с болезнью Альцгеймера и что минимальные количества инъекций сероводорода помогают защитить здоровье мозга.
Однако эти предыдущие исследования проводились на мышах, генетически модифицированных с помощью других мутаций, известных как причины нейродегенеративных заболеваний, и не были сосредоточены исключительно на CSE.
«Эта последняя работа показывает, что CSE сама по себе играет важную роль в когнитивных функциях и может открыть новые пути для лечения болезни Альцгеймера», — говорит соавтор исследования Снайдер, который ушел в отставку из медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса в 2023 году.
В этом недавнем исследовании ученые использовали ту же линию мышей с дефицитом CSE, что и в исследовании 2008 года, и сравнили пространственную память (способность запоминать направления и следовать указаниям) у мышей с дефицитом CSE и у нормальных мышей.
В ходе экспериментов ученые помещали мышей на платформу, известную как лабиринт Барнса, где мыши учились искать укрытие при появлении яркого света. В возрасте двух месяцев как мыши, у которых отсутствовал CSE, так и обычные мыши избегали яркого света и неизменно находили укрытие в течение трех минут. Однако в возрасте шести месяцев мыши, у которых отсутствовал CSE, уже не могли найти путь к спасению, в то время как обычные шестимесячные мыши продолжали это делать.
«Снижение пространственной памяти указывает на прогрессирующее развитие нейродегенеративного заболевания, которое мы можем связать с потерей CSE», — говорит первый автор исследования Суварна Чакраборти, научный сотрудник лаборатории Пола.
Ученые утверждают, что нарушения в формировании новых нейронов в области гиппокампа головного мозга (имеющей решающее значение для обучения и памяти) считаются характерным признаком нейродегенеративных заболеваний. Используя биохимические и аналитические методы, исследователи определили, что белки, связанные с нейрогенезом, экспрессировались реже или вовсе отсутствовали у мышей с дефицитом CSE по сравнению с нормальными мышами.
Затем, используя мощные электронные микроскопы, ученые изучили мозг мышей, у которых отсутствовал CSE, и обнаружили большие разрывы кровеносных сосудов, указывающие на повреждение гематоэнцефалического барьера — еще один симптом, наблюдаемый у людей с болезнью Альцгеймера . Кроме того, новым нейронам было трудно мигрировать в область гиппокампа, где они обычно помогают формировать новые воспоминания.
«У мышей с дефицитом CSE наблюдались нарушения на нескольких уровнях, которые коррелировали с симптомами, наблюдаемыми при болезни Альцгеймера», — говорит соавтор исследования Сунил Джамуна Трипати, научный сотрудник лаборатории Пола.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, более 6 миллионов человек в Соединенных Штатах страдают болезнью Альцгеймера, и ее распространенность растет. На сегодняшний день не существует лекарств или методов лечения, которые бы доказывали свою эффективность в замедлении прогрессирования заболевания. Ученые говорят, что использование экстракта сигаретного дыма и вырабатываемого им сероводорода может стать одним из путей терапевтического применения.
Источник: Медицинский центр Джона Хопкинса