За останні п'ять років препарати, які називають GLP-1, зробили революцію в лікуванні метаболічних розладів, таких як ожиріння, діабет і жирова дистрофія печінки. Ці препарати, що продаються під торговими назвами Ozempic, Wegovy, Mounjaro та Zepbound, дуже ефективні у зниженні ваги та контролі рівня цукру в крові. Однак вони пов'язані з деякими ризиками. Деякі люди, які приймають GLP-1, відчувають нудоту та інші шлунково-кишкові побічні ефекти, які важко контролювати. Крім того, пригнічуючи апетит та зменшуючи споживання їжі, вони можуть викликати дефіцит поживних речовин та втрату м'язової маси, що може призвести до слабкості та інших проблем у довгостроковій перспективі.
У Каліфорнійському університеті в Берклі дослідники виявили новий потенційний метод лікування ожиріння та діабету, який працює за рахунок збільшення витрати енергії – підвищення швидкості метаболізму в організмі – а не за рахунок обмеження споживання енергії.
У дослідженні, опублікованому сьогодні в онлайн-журналі Science Advances, вчені показали, що молекулярна сполука під назвою 5-тетрадецилокси-2-фуроевая кислота (TOFA) здатна блокувати вироблення ліпідів, таких як холестерин і тригліцериди, одночасно активуючи гени, які допомагають клітинам.
В експериментах на мишах дослідники виявили, що ТОФА ефективно покращує чутливість до інсуліну та контроль рівня глюкози, знижує рівень тригліцеридів та покращує симптоми жирової хвороби печінки. Коли огрядні миші приймали це з'єднання, вони втрачали вагу за рахунок жиру, але не зазнавали значної втрати м'язової маси.
«Маса тіла реагує на два фактори: споживання меншої кількості калорій або витрата більшої кількості енергії. Препарати GLP-1 діють майже виключно на перший фактор, тому ми зосередилися на другому» - Андерс Наар, професор метаболічної біології та харчування у Каліфорнійському університеті в Берклі та старший автор дослідження.
ТОФА була вперше виявлена в 1970-х роках і відома як частина класу сполук, які називають інгібіторами АЦЦ, які допомагають блокувати вироблення ліпідів в організмі. Хоча кілька інгібіторів АЦЦ досягли середньої стадії клінічних випробувань, жоден з них не схвалено для лікування метаболічних захворювань. Це багато в чому пов'язано з тим, що багато цих сполук також можуть підвищувати рівень тригліцеридів, представляючи значний ризик для здоров'я серця.
У новому дослідженні вчені виявили, що TOFA діє не тільки як інгібітор ACC, але й активує PPARα та PPARδ — клітинні рецептори, які включають гени, що дозволяють клітинам поглинати жир та спалювати його для отримання енергії. У мишей це призвело до того, що клітини почали спалювати до 18% більше енергії без зміни фізичної активності або підвищення температури тіла. Можливо завдяки цьому подвійному механізму TOFA також не підвищував рівень тригліцеридів, як інші інгібітори ACC.
"Схоже, TOFA запускає скоординовану метаболічну відповідь", - сказав перший автор дослідження Джастін Й. Лі, постдокторант Каліфорнійського університету в Сан-Франциско, який проводив дослідження як аспірант у Берклі. «Він не просто блокує синтез ліпідів. Він також активує шляхи витрати енергії, які можуть допомогти організму ефективніше справлятися з надлишком ліпідів та глюкози».
Коли дослідники спробували дати мишам дві різні сполуки — одна для блокування вироблення ліпідів, а друга для збільшення витрати енергії, — вони виявили, що комбінація виявилася менш ефективною в поліпшенні загального метаболічного здоров'я, як тільки ТОФА.
Дослідники також вивчили можливість застосування ТОФА спільно з препаратами, що підвищують рівень GLP-1, такими як семаглутид, що продається під торговими назвами Ozempic або Wegovy, та тирзепатид, що продається під назвами Mounjaro та Zepbound. На мишах вони виявили, що поєднання ТОФА з цими препаратами, що підвищують рівень GLP-1, призводило до більшого поліпшення показників маси тіла, контролю рівня глюкози, рівня інсуліну та тригліцеридів, ніж будь-який метод лікування окремо.
"У наших експериментах з комбінованого застосування TOFA діяла адитивно або синергічно з препаратами, що пригнічують апетит, що містять GLP-1, тому ми розглядаємо її швидше як доповнення, ніж як заміну", - сказав Наар.
Дослідники попереджають, що TOFA вивчалася лише на тваринах, і її безпека та ефективність для людей ще не були перевірені. За підтримки підприємницької екосистеми Берклі в галузі медико-біологічних наук, включаючи Nucleate та Berkeley SkyDeck, вони започаткували нову компанію ReRx Therapeutics, щоб допомогти донести результати цієї роботи до пацієнтів.
Джерело: Каліфорнійський університет у Берклі
