Дослідження виявило нові молекулярні механізми, пов'язані зі зниженням когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера
Дослідницька група з Інституту нейронаук Університету Барселони (UBneuro) виявила нові молекулярні механізми, пов'язані зі зниженням когнітивних функцій, пов'язаним із хворобою Альцгеймера, найпоширенішою деменцією. Це дослідження, проведене на тваринних моделях захворювання, є першим, яке описує вирішальну роль білка RTP801 у клітинах, відомих як астроцити, під час прогресування цього нейродегенеративного захворювання.
Стаття, опублікована в Alzheimer's & Dementia — головному виданні Асоціації Альцгеймера — відкриває новий сценарій для опису нових терапевтичних цілей у боротьбі з хворобою.
Дослідження було проведено дослідником Альмуденою Чікоте та членами команди на чолі з професором Крістіною Малагеладою з факультету медицини та наук про здоров'я UB та UBneuro у співпраці з експертами Центру виробництва та перевірки передових методів лікування UB (Creatio), Інституту біомедичних досліджень Августи Пі-і-Суньєра (IDIBAPS) та Мережевого центру біомедичних досліджень нейродегенеративних захворювань (CIBERNED).
Білок RTP801, астроцити та нейродегенерація
При хворобі Альцгеймера, яка все ще невиліковна, спостерігається накопичення β-амілоїдних бляшок на зовнішній стороні нейронів і гіперфосфорильованих бруньок тау-білка всередині нейронів. Білок RTP801, що кодується геном DDIT4 у нейронах гіпокампу, бере участь у процесі нейрозапалення, нейротоксичності та прогресування захворювання, як детально описала команда в попередній статті (Cell Death and Disease, 2021).
Як і у випадку з іншими захворюваннями, які змінюють роботу мозку та викликають загибель клітин, ця патологія передбачає складну взаємодію між різними типами клітин у центральній нервовій системі. Тепер нове дослідження вперше описує критичну роль білка RTP801 в астроцитах, специфічних клітинах мозку, які беруть участь у нейрозапаленні, синаптичній регуляції та гомеостазі мозку.
«Астроцити, які раніше вважалися пасивними опорними клітинами, діють як активні регулятори нейродегенеративних процесів, включаючи підтримку збудливо-гальмівної рівноваги та нейроімунних реакцій. RTP801 – це білок-реакція на стрес, який бере участь у дисфункції нейронів, але його специфічна роль в астроцитах не була добре відома». – Крістіна Малагелада, кафедра біомедицини та CIBERNED, Університетський університет
Використовуючи методи генної терапії, команда досліджувала ефекти придушення експресії білка RTP801 у дорсальних астроцитах гіпокампу на тваринних моделях захворювання. У дослідженні було проаналізовано вплив пригнічення генів на просторову пам'ять, парвальбумін-позитивні (PV+) інтернейрони та функціональну зв'язність мозку, які взаємопов'язані через функцію гальмівних нейронних ланцюгів.
"При хворобі Альцгеймера дисфункція цих ланцюгів призводить до когнітивних порушень, емоційної дисрегуляції та порушення активності мережі мозку, які є ключовими аспектами прогресування захворювання. Крім того, ми також вивчили його вплив на нейрозапальні маркери, зокрема астрогліоз, мікрогліоз та активацію інфламасом», — пояснює дослідниця Альмудена Чікот (UBneuro та CIBERNED), перший автор статті.
Згідно з дослідженням, коли рівень RTP801 знижується в астроцитах на тваринній моделі хвороби Альцгеймера, гіперзв'язність цих мереж мозку також знижується. Таким чином, нормалізація експресії RTP801 допоможе відновити зв'язок мозку з мережею, подібну до тієї, що є у здорових людей.
Метаболічні та нейронні зміни
Команда також виявила, що рівень ГАМК — нейромедіатора, необхідного для придушення збудження мозку — був знижений на тваринних моделях хвороби Альцгеймера. Однак цей стан може бути частково змінено шляхом придушення експресії білка RTP801 в астроцитах. Ці метаболічні зміни були пов'язані з втратою певного типу ГАМК-синтезуючих PV+ інтернейронів у гіпокампі.
«Таким чином, придушення білка RTP801 може допомогти повернути назад деякі пошкодження інтернейронів PV+ в гіпокампі, і це може допомогти відновити адекватне вироблення ГАМК і поліпшити роботу мозку», — зазначає Альмудена Чікоте.
Дослідження також припускає, що аномальна зв'язок мозкової мережі — гіперзв'язок або підвищена активність мозкової мережі — яка спостерігається в деяких моделях, може бути пояснена токсичністю білка RTP801 у нейронах PV+ у гіпокампі, які є ключовими продуцентами ГАМК. «Зниження RTP801 частково відновило ці нейрони та покращило рівень ГАМК», — каже дослідник.
Команда планує розширити напрямки досліджень, щоб підкріпити результати досліджень in vitro та підтвердити можливість використання пригнічення білка RTP801 у майбутніх терапевтичних стратегіях боротьби з хворобою Альцгеймера.
Джерело: Університет Барселони