За последние пять лет препараты, называемые GLP-1, произвели революцию в лечении метаболических расстройств, таких как ожирение, диабет и жировая дистрофия печени. Эти препараты, продаваемые под торговыми названиями Ozempic, Wegovy, Mounjaro и Zepbound, очень эффективны в снижении веса и контроле уровня сахара в крови. Однако они сопряжены с некоторыми рисками. Некоторые люди, принимающие GLP-1, испытывают тошноту и другие желудочно-кишечные побочные эффекты, которые трудно контролировать. Кроме того, подавляя аппетит и уменьшая потребление пищи, они могут вызывать дефицит питательных веществ и потерю мышечной массы, что может привести к слабости и другим проблемам в долгосрочной перспективе.
В Калифорнийском университете в Беркли исследователи обнаружили новый потенциальный метод лечения ожирения и диабета, который работает за счет увеличения расхода энергии — повышения скорости метаболизма в организме — а не за счет ограничения потребления энергии.
В исследовании, опубликованном сегодня в онлайн-журнале Science Advances, ученые показали, что молекулярное соединение под названием 5-тетрадецилокси-2-фуроевая кислота (TOFA) способно блокировать выработку липидов, таких как холестерин и триглицериды, одновременно активируя гены, которые помогают клеткам сжигать жир и вырабатывать энергию.
В экспериментах на мышах исследователи обнаружили, что ТОФА эффективно улучшает чувствительность к инсулину и контроль уровня глюкозы, снижает уровень триглицеридов и улучшает симптомы жировой болезни печени . Когда тучные мыши принимали это соединение, они теряли вес за счет жира, но не испытывали значительной потери мышечной массы.
«Масса тела реагирует на два фактора: потребление меньшего количества калорий или расход большего количества энергии. Препараты GLP-1 действуют почти исключительно на первый фактор, поэтому мы сосредоточились на втором» - Андерс Наар, профессор метаболической биологии и питания в Калифорнийском университете в Беркли и старший автор исследования.
ТОФА была впервые обнаружена в 1970-х годах и известна как часть класса соединений, называемых ингибиторами АЦЦ, которые помогают блокировать выработку липидов в организме. Хотя несколько ингибиторов АЦЦ достигли средней стадии клинических испытаний, ни один из них не был одобрен для лечения метаболических заболеваний. Это во многом связано с тем, что многие из этих соединений также могут повышать уровень триглицеридов, представляя значительный риск для здоровья сердца.
В новом исследовании ученые обнаружили, что TOFA действует не только как ингибитор ACC, но и активирует PPARα и PPARδ — клеточные рецепторы, которые включают гены, позволяющие клеткам поглощать жир и сжигать его для получения энергии. У мышей это привело к тому, что клетки стали сжигать до 18% больше энергии без изменения физической активности или повышения температуры тела. Возможно, благодаря этому двойному механизму TOFA также не повышал уровень триглицеридов, как другие ингибиторы ACC.
«Похоже, TOFA запускает скоординированный метаболический ответ», — сказал первый автор исследования Джастин Й. Ли, постдокторант Калифорнийского университета в Сан-Франциско, проводивший исследование в качестве аспиранта в Беркли. «Он не просто блокирует синтез липидов. Он также активирует пути расхода энергии, которые могут помочь организму более эффективно справляться с избытком липидов и глюкозы».
Когда исследователи попытались дать мышам два разных соединения — одно для блокирования выработки липидов, а второе для увеличения расхода энергии, — они обнаружили, что комбинация оказалась не столь эффективной в улучшении общего метаболического здоровья, как одна только ТОФА.
Исследователи также изучили возможность применения ТОФА совместно с препаратами, повышающими уровень GLP-1, такими как семаглутид, продаваемый под торговыми названиями Ozempic или Wegovy, и тирзепатид, продаваемый под названиями Mounjaro и Zepbound. На мышах они обнаружили, что сочетание ТОФА с этими препаратами, повышающими уровень GLP-1, приводило к большему улучшению показателей массы тела, контроля уровня глюкозы, уровня инсулина и триглицеридов, чем любой из методов лечения по отдельности.
«В наших экспериментах по комбинированному применению TOFA действовала аддитивно или синергически с препаратами, подавляющими аппетит, содержащими GLP-1, поэтому мы рассматриваем ее скорее как дополнение, чем как замену», — сказал Наар.
Исследователи предупреждают, что TOFA изучалась только на животных, и ее безопасность и эффективность для людей еще не были проверены. При поддержке предпринимательской экосистемы Беркли в области медико-биологических наук, включая Nucleate и Berkeley SkyDeck, они основали новую компанию ReRx Therapeutics, чтобы помочь донести результаты этой работы до пациентов.
Источник: Калифорнийский университет в Беркли
