Дослідники розробили новий спосіб прогнозування еволюції ракових клітин
Дослідники з онкологічного центру Моффітт розробили новий спосіб прогнозування еволюції ракових клітин шляхом придбання та втрати цілих хромосом — змін, які допомагають пухлинам зростати, адаптуватися та протистояти лікуванню.
У дослідженні, опублікованому в журналі Nature Communications, вчені описують обчислювальний підхід під назвою ALFA-K, який використовує дані, отримані в ході лонгітюдного дослідження окремих клітин, для реконструкції того, як ракові клітини переміщуються між різними хромосомними станами з часом, і визначення того, які конфігурації є кращими.
Отримані результати свідчать, що еволюція раку невипадкова. Натомість пухлини слідують вимірним правилам, що визначаються конфігурацією хромосом, еволюційною динамікою та стресом, пов'язаним з лікуванням, що пропонує нову концепцію для прогнозування того, як ракові клітини змінюються та реагують на терапію.
Питання та відповіді з Ноемі Андор, доктором філософії, автором-кореспондентом та асоційованим членом Інтегрованої програми математичної онкології в Моффіттському університеті.
Яку проблему ви намагалися вирішити за допомогою цього дослідження, і чому воно важливе для розуміння раку?
Рак еволюціонує. У міру зростання пухлин їх клітини постійно роблять помилки при копіюванні та розподілі ДНК. Багато з цих помилок пов'язані з придбанням або втратою хромосом. Це призводить до утворення однієї і тієї ж пухлини суміші ракових клітин з різними комбінаціями хромосом.
Проблема полягала в тому, що дослідники не мали надійного способу визначити, які з цих комбінацій допомагають раковим клітинам виживати. Кількість можливих станів хромосом величезна, і більшість існуючих підходів могли фіксувати лише окремі моменти часу або усереднену поведінку багатьох клітин.
Система ALFA-K була розроблена для вирішення цієї проблеми шляхом використання поздовжніх даних, отриманих на рівні окремих клітин, для реконструкції того, як ракові клітини переміщуються хромосомними станами з часом і які стани є кращими в процесі еволюції. Без цього розуміння прогресування раку та стійкість до лікування можуть здаватися непередбачуваними. Наша робота показує, що вони підкоряються вимірним правилам.
Чому хромосомні зміни такі важливі для зростання пухлини та ефективності лікування?
Хромосоми містять сотні чи тисячі генів. Коли ракова клітина набуває чи втрачає хромосому, це змінює дозування безлічі генів одночасно. Це може негайно змінити зростання, поділ клітини чи її реакцію стрес.
Ці зміни дозволяють раковим клітинам робити великі еволюційні стрибки, а чи не просто вносити невеликі коригування. Вони також створюють різноманітність усередині пухлини, що збільшує шанси на виживання деяких клітин після лікування.
Важливо, що наслідки цих змін залежить від існуючого хромосомного складу клітини. Одна і та ж зміна хромосоми може бути корисною в одному контексті та шкідливою в іншому. Ця залежність від контексту допомагає пояснити, чому еволюцію раку важко передбачити.
Чим ALFA-K відрізняється від попередніх інструментів і що він дозволяє робити дослідникам?
До появи ALFA-K часто вважалося, зміни хромосом мають фіксовані наслідки. Дослідники іноді розглядали придбання чи втрату хромосоми як завжди сприятливі чи завжди шкідливі. Реальна еволюція раку набагато складніша.
ALFA-K відстежує тисячі окремих клітин у часі, враховуючи хромосомну нестабільність, що триває, і реконструює локальні ландшафти пристосованості. Ці ландшафти описують, наскільки вигідна чи шкідлива зміна хромосоми з урахуванням поточної хромосомної конфігурації клітини.
Цей інструмент також показує, що частота хромосомних помилок має значення. Коли хіміотерапія збільшує неправильне розходження хромосом, ракові клітини швидше переміщаються цими хромосомними ландшафтами. Залежно від форми ландшафту це може підштовхувати пухлини до хромосомних станів, стійкіших до нестабільності.
У цьому дослідженні ALFA-K оцінила придатність більш ніж 270 000 різних конфігурацій хромосом. Це дозволило поставити запитання, які раніше були недоступні.
Що означає подвоєння всього геному і чому це важливе відкриття?
Подвоєння всього геному відбувається, коли клітина копіює всі свої хромосоми. Попередні дослідження показали, що це може допомогти раковим клітинам вижити, але не було способу виміряти, наскільки сильний захист це забезпечує.
Метод ALFA-K дозволяє дослідникам кількісно оцінити цей буферний ефект. Він вимірює, наскільки стійкіші клітини з подвоєним геномом до хромосомних помилок проти клітинами без подвоєння геному.
Це важливо, тому що буферизація – це не принцип «все чи нічого». Існує граничне значення, при якому подвоєння геному стає вигідним. Кількісно визначаючи це граничне значення, ALFA-K перетворює подвоєння геному з описового спостереження на передбачувану еволюційну подію.
Яким чином це дослідження може зрештою допомогти у розробці методів лікування раку?
ALFA-K перекладає дослідження раку з опису зовнішнього вигляду пухлин на прогнозування їхнього подальшого розвитку.
У майбутньому такий підхід може допомогти лікарям інтерпретувати результати повторних біопсій, виявляти ознаки наближення пухлини до небезпечного еволюційного переходу та вибирати методи лікування, що обмежують здатність раку досліджувати шкідливі хромосомні конфігурації.
Довгострокова мета - терапія раку, що враховує еволюційні особливості організму. Такий підхід спрямований на прогнозування змін у пухлинах, а не на реагування після того, як сформувалася резистентність.
Джерело: Онкологічний центр та науково-дослідний інститут ім. Х. Лі Моффітта