Исследователи разработали новый способ прогнозирования эволюции раковых клеток
Исследователи из онкологического центра Моффитт разработали новый способ прогнозирования эволюции раковых клеток путем приобретения и потери целых хромосом — изменений, которые помогают опухолям расти, адаптироваться и противостоять лечению.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые описывают вычислительный подход под названием ALFA-K, который использует данные, полученные в ходе лонгитюдного исследования отдельных клеток, для реконструкции того, как раковые клетки перемещаются между различными хромосомными состояниями с течением времени, и определения того, какие конфигурации являются предпочтительными для эволюции.
Полученные результаты показывают, что эволюция рака не случайна. Вместо этого опухоли следуют измеримым правилам, определяемым конфигурацией хромосом, эволюционной динамикой и стрессом, связанным с лечением, что предлагает новую концепцию для прогнозирования того, как раковые клетки изменяются и реагируют на терапию.
Вопросы и ответы с Ноэми Андор, доктором философии, автором-корреспондентом и ассоциированным членом Интегрированной программы математической онкологии в Моффиттском университете.
Какую проблему вы пытались решить с помощью этого исследования, и почему оно важно для понимания рака?
Рак эволюционирует. По мере роста опухолей их клетки постоянно совершают ошибки при копировании и делении ДНК. Многие из этих ошибок связаны с приобретением или потерей целых хромосом. Это приводит к образованию в одной и той же опухоли смеси раковых клеток с различными комбинациями хромосом.
Проблема заключалась в том, что у исследователей не было надежного способа определить, какие из этих комбинаций помогают раковым клеткам выживать. Количество возможных состояний хромосом огромно, и большинство существующих подходов могли фиксировать лишь отдельные моменты времени или усредненное поведение множества клеток.
Система ALFA-K была разработана для решения этой проблемы путем использования продольных данных, полученных на уровне отдельных клеток, для реконструкции того, как раковые клетки перемещаются по хромосомным состояниям с течением времени и какие состояния являются предпочтительными в процессе эволюции. Без этого понимания прогрессирование рака и устойчивость к лечению могут казаться непредсказуемыми. Наша работа показывает, что они подчиняются измеримым правилам.
Почему хромосомные изменения так важны для роста опухоли и эффективности лечения?
Хромосомы содержат сотни или тысячи генов. Когда раковая клетка приобретает или теряет хромосому, это изменяет дозировку множества генов одновременно. Это может немедленно изменить рост, деление клетки или ее реакцию на стресс.
Эти изменения позволяют раковым клеткам совершать крупные эволюционные скачки, а не просто вносить небольшие корректировки. Они также создают разнообразие внутри опухоли, что увеличивает шансы на выживание некоторых клеток после лечения.
Важно отметить, что последствия этих изменений зависят от существующего хромосомного состава клетки. Одно и то же изменение хромосомы может быть полезным в одном контексте и вредным в другом. Эта зависимость от контекста помогает объяснить, почему эволюцию рака так трудно предсказать.
Чем ALFA-K отличается от предыдущих инструментов, и что он позволяет делать исследователям?
До появления ALFA-K часто считалось, что изменения хромосом имеют фиксированные последствия. Исследователи иногда рассматривали приобретение или потерю хромосомы как всегда благоприятные или всегда вредные. Реальная эволюция рака гораздо сложнее.
ALFA-K отслеживает тысячи отдельных клеток во времени, учитывая продолжающуюся хромосомную нестабильность, и реконструирует локальные ландшафты приспособленности. Эти ландшафты описывают, насколько выгодно или вредно изменение хромосомы с учетом текущей хромосомной конфигурации клетки.
Этот инструмент также показывает, что частота хромосомных ошибок имеет значение. Когда химиотерапия увеличивает неправильное расхождение хромосом, раковые клетки быстрее перемещаются по этим хромосомным ландшафтам. В зависимости от формы ландшафта это может подталкивать опухоли к хромосомным состояниям, более устойчивым к нестабильности.
В этом исследовании ALFA-K оценила пригодность более чем 270 000 различных конфигураций хромосом. Это позволило задать вопросы, которые ранее были недоступны.
Что означает удвоение всего генома и почему это важное открытие?
Удвоение всего генома происходит, когда клетка копирует все свои хромосомы. Предыдущие исследования показали, что это может помочь раковым клеткам выжить, но не было способа измерить, насколько сильную защиту это обеспечивает.
Метод ALFA-K позволяет исследователям количественно оценить этот буферный эффект. Он измеряет, насколько более устойчивы клетки с удвоенным геномом к хромосомным ошибкам по сравнению с клетками без удвоения генома.
Это важно, потому что буферизация — это не принцип «всё или ничего». Существует пороговое значение, при котором удвоение генома становится выгодным. Количественно определяя это пороговое значение, ALFA-K превращает удвоение генома из описательного наблюдения в предсказуемое эволюционное событие.
Каким образом это исследование может в конечном итоге помочь в разработке методов лечения рака?
ALFA-K переводит исследования рака с описания внешнего вида опухолей на прогнозирование их дальнейшего развития.
В будущем такой подход может помочь врачам интерпретировать результаты повторных биопсий, выявлять признаки приближения опухоли к опасному эволюционному переходу и выбирать методы лечения, ограничивающие способность рака исследовать вредные хромосомные конфигурации.
Долгосрочная цель — терапия рака, учитывающая эволюционные особенности организма. Такой подход направлен на прогнозирование изменений в опухолях, а не на реагирование после того, как уже сформировалась резистентность.
Источник: Онкологический центр и научно-исследовательский институт им. Х. Ли Моффитта