Аналіз крові може виявити тих, хто схильний до найбільшого ризику розвитку остеопорозу

Остеопороз (зниження мінералізації кісткової тканини) є серйозною проблемою для здорового старіння. Однак до цих пір існує мало біомаркерів ризику, здатних адаптуватися до цієї зростаючої потреби. Недавнє дослідження, опубліковане в журналі Frontiers in Endocrinology, намагається заповнити цю прогалину.

Пошук доступних біомаркерів для прогнозування втрати кісткової маси

Остеопороз - це захворювання, що характеризується зменшенням кісткової маси та ослабленням мікроархітектури скелета, що робить кістки крихкими та більш схильними до переломів. Він часто зустрічається у людей похилого віку.

У 2019 році у світі було зареєстровано близько 178 мільйонів переломів. Хоча це безпосередньо не аналізувалося в даному дослідженні, китайські оцінки на 2050 рік вказують на майже 6 мільйонів переломів, що підкреслює глобальну проблему крихкості кісток, що зростає.

В даний час ризик остеопорозу оцінюється за допомогою таких інструментів, як інструмент оцінки ризику переломів ВООЗ (FRAX), що широко використовується. Ці інструменти поєднують двоенергетичну рентгенівську абсорбціометрію (DXA) з клінічними та соціально-демографічними факторами ризику, віком, статтю, курінням, індексом маси тіла (ІМТ) та прийомом лікарських препаратів.

Однак для їх використання потрібне складне обладнання, що обмежує їх доступність для первинної медичної допомоги та збільшує витрати. Їхня точність також варіюється в залежності від популяції. Необхідні доступні та недорогі кількісні біомаркери для покращення ранньої діагностики та прогнозування ризиків, що дозволить своєчасно проводити профілактику.

Сироватковий креатинін в основному утворюється в м'язах і виводиться нирками. Він зазвичай використовується для оцінки стану м'язів та нирок. Однак він також може відбивати ризик переломів.

Наприклад, низька м'язова маса пов'язана з низьким рівнем креатиніну. Поліпшення м'язової сили та маси за допомогою силових тренувань та оптимального харчування асоціюється з нижчим ризиком переломів. І навпаки, підвищений рівень креатиніну спостерігається при хронічній хворобі нирок (ХХН). Через безліч вторинних механізмів він пов'язаний з порушеннями кісткового та мінерального обміну, а отже, і з вищим ризиком переломів. Незважаючи на це роль сироваткового креатиніну в прогнозуванні ризику остеопорозу залишається недостатньо вивченою.

У ході повногеномних асоціативних досліджень (GWAS) було виявлено кілька однонуклеотидних поліморфізмів (SNP), пов'язаних із зміною мінералізації кісток. Вони лежать в основі полігенних показників ризику (PRS), які кількісно оцінюють генетичну схильність до остеопорозу та можуть підвищити точність прогнозування. У цьому дослідженні додатково вивчалося, чи є асоціації між креатиніном і остеопорозом або стійкими переломами при різних рівнях генетичного ризику, а не передбачається, що генетичний ризик не відіграє ніякої ролі.

Крупномасштабний аналіз UK Biobank, присвячений впливу креатиніну на ризик розвитку захворювань кісткової тканини

Метою цього проспективного дослідження було виявлення взаємозв'язку між вихідними значеннями сироваткового креатиніну і остеопорозом і переломами, що вперше виникли, з додатковою стратифікацією за індексом ризику. Це може допомогти позиціонувати креатинін як практичний та зручний інструмент оцінки ризику залежно від дози.

Дослідження проводилося в рамках британської когорти біобанку, що включає понад півмільйона учасників середнього та старшого віку. Учасники заповнювали анкети, проходили фізичні виміри та лабораторні аналізи, а також генотипування. Для довгострокового спостереження використовувалися медичні картки.

Вихідний рівень креатиніну розглядався як безперервна та категоріальна змінна. Для категоріального аналізу він був розділений на шість категорій (G1-G6), при цьому група G4 (70-80 мкмоль/л) використовувалася як контрольна. Дослідники використовували різні аналітичні підходи для забезпечення надійності висновків.

Для аналізу використовувалися моделі пропорційних ризиків Коксу та обмежені кубічні сплайни (RCS) для побудови скоригованих кривих «доза-відповідь». Були вивчені асоціації з урахуванням статі та віку. Тертилі полігенного ризику (PRS) аналізувалися в кожній категорії креатиніну для оцінки ризику остеопорозу та перевірки потенційних ефектів взаємодії.

Низький і високий рівень креатиніну вказують на різні шляхи розвитку переломів

У дослідженні взяли участь 385576 осіб. Середній вік пацієнтів з остеопорозом і без нього становив приблизно 61 та 56 років відповідно. Серед нових випадків остеопорозу переважали жінки (83%) і 92% випадків були зареєстровані серед учасників європеоїдної раси.

У дослідженні взяли участь 26 474 особи з переломами, середній вік яких становив приблизно 59 років. Близько 54% ​​учасників були чоловіками, а 91% - представниками європеоїдної раси.

Аналіз RCS продемонстрував U-подібну залежність між рівнем креатиніну у сироватці крові та ризиком остеопорозу. Ризик остеопорозу знижувався на 2,0 % на кожні 1 мкмоль/л збільшення рівня креатиніну в діапазоні 25-80 мкмоль/л. І навпаки, поза цим діапазоном (80–130 мкмоль/л) ризик збільшувався на 1,1 % на кожні 1 мкмоль/л збільшення рівня креатиніну.

Ця двофазна крива може відображати два різні біологічні процеси. Ліва частина кривої (нижчий рівень креатиніну) може бути пов'язана з низькою м'язовою масою, недоїданням та зниженим механічним навантаженням. Ці стани, ймовірно, пов'язані із запаленням, порушенням анаболічної сигналізації та зниженням активності міокінів, що сприяє посиленню резорбції кісткової тканини та збільшенню ризику переломів.

І навпаки, права частина кривої (вищий рівень креатиніну) може відображати порушення функції нирок і пов'язані з цим порушення мінерального обміну, включаючи кісткові та мінеральні розлади, асоційовані з ХХН, які негативно впливають на щільність кісткової тканини.

Ризик переломів слідував за J-подібною кривою. При нижчих рівнях креатиніну ризик переломів знижувався на 1,0 % на кожні 1 мкмоль/л збільшення рівня креатиніну в діапазоні від 25 до 80 мкмоль/л. Після цієї точки перегину ризик переломів збільшувався на 0,3% кожні 1 мкмоль/л збільшення до 130 мкмоль/л, хоча це збільшення було незначним і не завжди статистично значущим у всіх моделях.

При стратифікації за статтю спостерігалися загалом подібні траєкторії, але виявилися важливі відмінності. У чоловіків ризик остеопорозу знижувався на 4,6% у діапазоні 25–80 мкмоль/л, при цьому в категоріальному аналізі практично не спостерігалося явного збільшення при вищих рівнях. У пацієнтів з порушеною функцією нирок захисна дія чоловічої статі та вищої ІМТ може не компенсувати зниження щільності кісткової тканини.

У жінок ризик остеопорозу знижувався на 1,8% у нижньому діапазоні рівнів креатиніну та збільшувався на 1,7% при більш високих рівнях креатиніну. Хоча у жінок загалом спостерігалися вищі показники остеопорозу і переломів, автори підкреслюють, що порогові значення креатиніну слід інтерпретувати насамперед у межах кожної статі, враховуючи істотно різне розподіл вихідних рівнів креатиніну. Примітно, що мінімум ризику остеопорозу спостерігався приблизно на рівні G5 у чоловіків та G4 у жінок.

Генетичний ризик суттєво не змінив ці взаємозв'язки. Хоча полігенний ризик був пов'язаний із загальним ризиком остеопорозу, тести на взаємодію показали, що взаємозв'язок між креатиніном та остеопорозом в цілому залишався незмінним у всіх тертилях полігенного ризику.

Наприклад, серед учасників з низьким показником PRS ризик остеопорозу у групі G1 був приблизно на 93 % вищим, ніж у групі G4, тоді як у групі G3 спостерігалося лише мінімальне, статистично незначне збільшення. Серед учасників з високим показником PRS ризик остеопорозу збільшився приблизно на 59% у групі G1 (відношення ризиків HR ≈ 1,59) та приблизно на 11% у групі G3 у порівнянні з групою G4.

У всіх вікових групах ризик остеопорозу знижувався з підвищенням вихідного рівня креатиніну до референтного діапазону, причому ця закономірність ставала більш вираженою у учасників старшого віку (>65 років).

Креатинін стає перспективним додатковим маркером ризику пошкодження кісткової тканини

Існує значний, але нелінійний зв'язок між вихідним рівнем креатиніну в сироватці крові та ризиком розвитку остеопорозу та переломів. Рівень креатиніну в сироватці крові близько 80 мкмоль/л був пов'язаний з найнижчим ризиком, що спостерігається.

Отримані результати дозволяють припустити, що сироватковий креатинін може бути недорогим додатковим біомаркером для клінічної стратифікації ризику та спостереження за остеопорозом, хоча причинно-наслідковий зв'язок не може бути встановлений. У майбутніх дослідженнях слід підтвердити ці результати більш різноманітних популяціях і включити об'єктивні показники м'язової маси і сили задля її подальшого уточнення прогнозування ризику.