Анализ крови может выявить тех, кто подвержен наибольшему риску развития остеопороза

Остеопороз (снижение минерализации костной ткани) представляет собой серьезную проблему для здорового старения. Однако до сих пор существует мало биомаркеров риска, способных адаптироваться к этой растущей потребности. Недавнее исследование, опубликованное в журнале Frontiers in Endocrinology , пытается восполнить этот пробел.

Поиск доступных биомаркеров для прогнозирования потери костной массы

Остеопороз — это заболевание, характеризующееся уменьшением костной массы и ослаблением микроархитектуры скелета, что делает кости хрупкими и более склонными к переломам. Он часто встречается у пожилых людей.

В 2019 году в мире было зарегистрировано около 178 миллионов переломов. Хотя это напрямую не анализировалось в данном исследовании, китайские оценки на 2050 год указывают на почти 6 миллионов переломов, что подчеркивает растущую глобальную проблему хрупкости костей.

В настоящее время риск остеопороза оценивается с помощью таких инструментов, как широко используемый инструмент оценки риска переломов ВОЗ ( FRAX ). Эти инструменты объединяют двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию ( DXA ) с клиническими и социально-демографическими факторами риска, возрастом, полом, курением, индексом массы тела ( ИМТ ) и приемом лекарственных препаратов.

Однако для их использования требуется сложное оборудование, что ограничивает их доступность для первичной медицинской помощи и увеличивает затраты. Их точность также варьируется в зависимости от популяции. Необходимы доступные и недорогие количественные биомаркеры для улучшения ранней диагностики и прогнозирования рисков, что позволит своевременно проводить профилактику.

Сывороточный креатинин в основном образуется в мышцах и выводится почками. Он обычно используется для оценки состояния мышц и почек. Однако он также может отражать риск переломов.

Например, низкая мышечная масса связана с низким уровнем креатинина. Улучшение мышечной силы и массы с помощью силовых тренировок и оптимального питания ассоциируется с более низким риском переломов. И наоборот, повышенный уровень креатинина наблюдается при хронической болезни почек ( ХБП ). Через множество вторичных механизмов он связан с нарушениями костного и минерального обмена, а следовательно, и с более высоким риском переломов. Несмотря на это, роль сывороточного креатинина в прогнозировании риска остеопороза остается недостаточно изученной.

В ходе полногеномных ассоциативных исследований ( GWAS ) было выявлено несколько однонуклеотидных полиморфизмов ( SNP ), связанных с изменением минерализации костей. Они лежат в основе полигенных показателей риска ( PRS ), которые количественно оценивают генетическую предрасположенность к остеопорозу и могут повысить точность прогнозирования. В данном исследовании дополнительно изучалось, являются ли ассоциации между креатинином и остеопорозом или переломами устойчивыми при разных уровнях генетического риска, а не предполагается, что генетический риск не играет никакой роли.

Крупномасштабный анализ UK Biobank, посвященный влиянию креатинина на риск развития заболеваний костной ткани

Целью настоящего проспективного исследования было выявление взаимосвязи между исходными значениями сывороточного креатинина и впервые возникшим остеопорозом и переломами, с дополнительной стратификацией по индексу риска . Это может помочь позиционировать креатинин как практичный и удобный инструмент оценки риска в зависимости от дозы.

Исследование проводилось в рамках британской когорты биобанка , включающей более полумиллиона участников среднего и старшего возраста. Участники заполняли анкеты, проходили физические измерения и лабораторные анализы, а также генотипирование. Для долгосрочного наблюдения использовались медицинские карты.

Исходный уровень креатинина рассматривался как непрерывная и категориальная переменная. Для категориального анализа он был разделен на шесть категорий (G1–G6), при этом группа G4 (70–80 мкмоль/л) использовалась в качестве контрольной. Исследователи применяли различные аналитические подходы для обеспечения надежности выводов.

Для анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса и ограниченные кубические сплайны ( RCS ) для построения скорректированных кривых «доза-ответ». Были изучены ассоциации с учетом пола и возраста. Тертили полигенного риска (PRS) анализировались в каждой категории креатинина для оценки риска остеопороза и проверки потенциальных эффектов взаимодействия.

Низкий и высокий уровень креатинина указывают на разные пути развития переломов

В исследовании приняли участие 385 576 человек. Средний возраст пациентов с остеопорозом и без него составлял приблизительно 61 и 56 лет соответственно. Среди новых случаев остеопороза преобладали женщины (83 %), и 92 % случаев были зарегистрированы среди участников европеоидной расы.

В исследовании приняли участие 26 474 человека с переломами, средний возраст которых составил приблизительно 59 лет. Около 54% ​​участников были мужчинами, а 91% — представителями европеоидной расы.

Анализ RCS продемонстрировал U-образную зависимость между уровнем креатинина в сыворотке крови и риском остеопороза. Риск остеопороза снижался на 2,0 % на каждые 1 мкмоль/л увеличения уровня креатинина в диапазоне 25–80 мкмоль/л. И наоборот, за пределами этого диапазона (80–130 мкмоль/л) риск увеличивался на 1,1 % на каждые 1 мкмоль/л увеличения уровня креатинина.

Эта двухфазная кривая может отражать два различных биологических процесса. Левая часть кривой (более низкий уровень креатинина) может быть связана с низкой мышечной массой, недоеданием и сниженной механической нагрузкой. Эти состояния, вероятно, связаны с воспалением , нарушением анаболической сигнализации и снижением активности миокинов, что способствует усилению резорбции костной ткани и увеличению риска переломов.

И наоборот, правая часть кривой (более высокий уровень креатинина) может отражать нарушение функции почек и связанные с этим нарушения минерального обмена, включая костные и минеральные расстройства, ассоциированные с ХБП , которые негативно влияют на плотность костной ткани.

Риск переломов следовал J-образной кривой. При более низких уровнях креатинина риск переломов снижался на 1,0 % на каждые 1 мкмоль/л увеличения уровня креатинина в диапазоне от 25 до 80 мкмоль/л. После этой точки перегиба риск переломов увеличивался на 0,3 % на каждые 1 мкмоль/л увеличения до 130 мкмоль/л, хотя это увеличение было незначительным и не всегда статистически значимым во всех моделях.

При стратификации по полу наблюдались в целом схожие траектории, но выявились важные различия. У мужчин риск остеопороза снижался на 4,6 % в диапазоне 25–80 мкмоль/л, при этом в категориальном анализе практически не наблюдалось явного увеличения при более высоких уровнях. У пациентов с нарушенной функцией почек защитное действие мужского пола и более высокого ИМТ может не компенсировать снижение плотности костной ткани.

У женщин риск остеопороза снижался на 1,8 % в нижнем диапазоне уровней креатинина и увеличивался на 1,7 % при более высоких уровнях креатинина. Хотя у женщин в целом наблюдались более высокие показатели остеопороза и переломов, авторы подчеркивают, что пороговые значения креатинина следует интерпретировать в первую очередь в рамках каждого пола, учитывая существенно различное распределение исходных уровней креатинина. Примечательно, что минимум риска остеопороза наблюдался примерно на уровне G5 у мужчин и G4 у женщин.

Генетический риск существенно не изменил эти взаимосвязи. Хотя полигенный риск был связан с общим риском остеопороза, тесты на взаимодействие показали, что взаимосвязь между креатинином и остеопорозом в целом оставалась неизменной во всех тертилях полигенного риска .

Например, среди участников с низким показателем PRS риск остеопороза в группе G1 был примерно на 93 % выше, чем в группе G4, тогда как в группе G3 наблюдалось лишь минимальное, статистически незначимое увеличение. Среди участников с высоким показателем PRS риск остеопороза увеличился примерно на 59 % в группе G1 (отношение рисков HR ≈ 1,59) и примерно на 11 % в группе G3 по сравнению с группой G4.

Во всех возрастных группах риск остеопороза снижался с повышением исходного уровня креатинина до референтного диапазона, причем эта закономерность становилась более выраженной у участников старшего возраста (>65 лет).

Креатинин становится перспективным дополнительным маркером риска повреждения костной ткани

Существует значимая, но нелинейная связь между исходным уровнем креатинина в сыворотке крови и риском развития остеопороза и переломов. Уровень креатинина в сыворотке крови около 80 мкмоль/л был связан с самым низким наблюдаемым риском.

Полученные результаты позволяют предположить, что сывороточный креатинин может служить недорогим дополнительным биомаркером для клинической стратификации риска и наблюдения за остеопорозом, хотя причинно-следственная связь не может быть установлена. В будущих исследованиях следует подтвердить эти результаты на более разнообразных популяциях и включить объективные показатели мышечной массы и силы для дальнейшего уточнения прогнозирования риска.