Простой анализ крови выявляет скрытые изменения при болезни Альцгеймера.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature , исследователи оценили распространенность нейропатологических изменений при болезни Альцгеймера (ADNC) у взрослых в возрасте 70 лет и старше с учетом возраста и когнитивных функций, используя фосфорилированный тау-белок по треонину 217 (pTau217) в плазме крови в качестве суррогатного маркера. В исследовании также изучались связи с демографическими данными, генотипом аполипопротеина Е (APOE) и функцией почек.

Болезнь Альцгеймера и роль биомаркеров крови

Деменция представляет собой серьезную глобальную проблему общественного здравоохранения, причем болезнь Альцгеймера (БА) является ее наиболее распространенной причиной. До недавнего времени для подтверждения нейропатологических изменений при БА, амилоидных бляшек и тау-клубков требовался анализ спинномозговой жидкости или позитронно-эмиссионная томография, которые непрактичны для скрининга населения. В настоящее время биомаркеры на основе крови позволяют обнаруживать pTau217, маркер, тесно связанный с последующей тау-патологией после накопления амилоида-β.

В данном исследовании повышенный уровень pTau217 в плазме использовался для классификации лиц как ADNC-положительных, промежуточных или ADNC-отрицательных, а не для прямого подтверждения патологии головного мозга на индивидуальном уровне. Понимание того, как распространенность ADNC варьируется в зависимости от возраста, когнитивного статуса и статуса носителя аллеля APOE ε4, может помочь в определении показаний к применению модифицирующей болезнь терапии, планировании медицинского обслуживания и принятии личных решений. Необходимы дополнительные исследования для разработки стратегий последующего наблюдения за результатами промежуточных биомаркеров .

Когортное исследование населения и когнитивная классификация

Исследователи проанализировали 11 486 образцов плазмы крови, полученных в ходе популяционных исследований HUNT (Trøndelag Health) в Норвегии. В их число вошли 2537 участников в возрасте 58–69,9 лет из исследования HUNT3 и 8949 участников в возрасте 70 лет и старше из исследования HUNT4 70+.

Формальная оценка когнитивных функций проводилась только в когорте HUNT4 70+ с использованием обширного клинического обследования и консенсуса Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5). Участники были классифицированы как имеющие нормальные когнитивные функции, легкие когнитивные нарушения (ЛКН) или деменцию. Участники моложе 70 лет не оценивались на предмет когнитивного статуса.

Методы измерения биомаркеров и статистические методы

Концентрации pTau217 в плазме измерялись с использованием платформы Single Molecule Array (Simoa) HD-X с применением валидированного коммерческого анализа. В соответствии с рекомендациями Global CEO Initiative, для классификации лиц использовалась стратегия с двумя пороговыми значениями: отрицательная (менее 0,40 пг/мл), промежуточная (от 0,40 до менее 0,63 пг/мл) или положительная (0,63 пг/мл или выше). Генотипирование APOE позволило идентифицировать аллели ε2, ε3 и ε4.

Взвешивание по обратной вероятности учитывало смещение выборки, отбор в подгруппу биомаркеров и различия в отборе проб крови. Взаимосвязи изучались с учетом возраста, пола, образования, когнитивного статуса и функции почек. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) рассчитывалась с использованием уравнения Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021. В рамках поискового анализа оценивались положительная и отрицательная прогностическая ценность путем интеграции распространенности в зависимости от возраста с оценками чувствительности и специфичности из внешних исследований. Критерии отбора для терапии, модифицирующей течение заболевания, соответствовали текущим клиническим рекомендациям.

Возрастные и когнитивные различия в распространенности ADNC

Распространенность ADNC значительно возрастала с возрастом. При использовании порогового значения для положительного результата теста на ADNC 0,63 пг/мл или выше, предполагаемая распространенность составляла менее 8 процентов среди взрослых в возрасте 58–69,9 лет и приближалась к 65 процентам у лиц старше 90 лет.

Среди взрослых в возрасте 70 лет и старше примерно 10 процентов были отнесены к доклинической стадии болезни Альцгеймера, определяемой как когнитивно нормальные показатели при наличии положительного результата теста на антитела к гену ADNC. Еще 10,4 процента были отнесены к продромальной стадии болезни Альцгеймера, определяемой как легкие когнитивные нарушения при наличии положительного результата теста на антитела к гену ADNC, а 9,8 процента соответствовали критериям деменции при болезни Альцгеймера.

В пределах когнитивных групп примерно 60 процентов людей с деменцией имели положительный результат теста на ADNC, по сравнению с 32,6 процентами людей с легкими когнитивными нарушениями и 23,5 процентами взрослых без когнитивных нарушений. Во всех группах увеличение возраста было связано с более высокой распространенностью ADNC.

Генетические, образовательные и почечные взаимосвязи

Различия в распространенности болезни Альцгеймера между полами были незначительными. У мужчин в возрасте 80–89 лет наблюдалась несколько более высокая распространенность, чем у женщин, что обусловлено доклиническими и продромальными стадиями, в то время как различий в распространенности деменции при болезни Альцгеймера между полами не наблюдалось.

Уровень образования обратно коррелировал с распространенностью ADNC, особенно в старшем возрасте. Самая низкая распространенность наблюдалась у лиц с высшим образованием, самая высокая — у лиц с начальным образованием, а средняя школа — на среднем уровне.

Наличие аллеля APOE ε4 было тесно связано с положительным результатом теста на ADNC в зависимости от дозы. Распространенность увеличивалась с 27,1% у неносителей до 46,4% у лиц с одним аллелем ε4 и до 64,6% у лиц с двумя аллелями ε4.

Снижение функции почек было связано с более высокими концентрациями pTau217, особенно при расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) ниже приблизительно 51 мл/мин/1,73 м². После корректировки с учетом демографических и клинических факторов, сообщаемые самими пациентами сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, рак и хроническая обструктивная болезнь легких, не были значимо связаны с положительным результатом теста на ADNC.

Клинические последствия и выводы на уровне популяции

Согласно текущим критериям отбора, приблизительно 10 процентов участников когорты HUNT4 70+ и около 11 процентов населения в возрасте 70 лет и старше могут претендовать на лечение, модифицирующее течение амилоидоза. Анализ прогностической ценности показал, что положительная прогностическая ценность увеличивается с возрастом, в то время как отрицательная прогностическая ценность снижается, отражая влияние распространенности заболевания.

В целом, полученные результаты демонстрируют выраженное возрастное увеличение предполагаемой распространенности нейропатологических изменений при болезни Альцгеймера, со значительными различиями в зависимости от когнитивного статуса, генетического риска, уровня образования и функции почек. Поскольку классификация основывалась на суррогатном маркере в крови, а не на прямом нейропатологическом подтверждении, результаты следует интерпретировать на уровне популяции, а не как индивидуальные диагнозы.