Метаболізм B1 з моторикою кишечника та ризиком розвитку синдрому подразненого кішкивника
У недавньому дослідженні, опублікованому в журналі Gut, основна увага була приділена виявленню генів і механізмів, що беруть участь у моториці кишечника, з метою з'ясувати, як обробка вітаміну B1 впливає на частоту випорожнення кишечника (частота випорожнення, SF), а також визначити потенційні мішені для лікування поширених розладів.
Роль моторики шлунково-кишкового тракту в перетравленні їжі
Моторика шлунково-кишкового тракту (ШКТ) - це скоординовані м'язові скорочення, що переміщують їжу, рідини та відходи по травній системі. Цей процес, відомий як перистальтика, контролюється ентеральною нервовою системою та регулюється сигналами з головного мозку.
Правильна моторика травного тракту необхідна для розщеплення їжі, засвоєння поживних речовин та виведення відходів. Цей складний процес регулюється взаємодією між віссю «кишковик-мозок», імунною системою та мікробіомом кишечника, а також додатковим впливом дієти, фізичних вправ та лікарських препаратів.
Порушення моторики лежить в основі синдрому подразненого кишечника (СРК), інших розладів взаємодії кишечника та головного мозку, а також таких тяжких станів, як хронічна кишкова псевдообструкція. Незважаючи на поширеність цих захворювань, лікарі стикаються зі значними труднощами в їх лікуванні, головним чином через недостатнє розуміння їх причин. Вивчаючи генетику моторики кишечника, дослідники сподіваються виявити нові цілі для лікування, що виходять за рамки простого усунення симптомів.
Дослідники вважають, що всебічне розуміння генетики моторики кишок може допомогти виявити нові мішені для лікування. У попередньому дослідженні було розроблено унікальну стратегію, орієнтовану на вимірні ознаки захворювання, такі як моторика кишечника, для виявлення генів, що впливають на функцію кишечника у пацієнтів із СРК.
Стратегії вимірювання моторики кишечника
Моторику кишечника можна точно виміряти за часом транзиту товстою кишкою; однак цей метод непрактичний для великомасштабних генетичних досліджень, необхідних виявлення нових генів. На відміну від цього, в даному дослідженні використовувався більш доступний показник частоти випорожнень (ЧС), який оцінює, як часто у людей відбувається дефекація.
Хоча SF не є ідеальним замінником моторики кишечника, він корелює з часом транзиту товстою кишкою і відображає весь спектр проблем з моторикою, від запорів до діареї. У попередньому пілотному дослідженні цей підхід було перевірено шляхом аналізу генетики SF у п'яти європейських популяціях. У цьому дослідженні успішно було виявлено біологічні шляхи та типи клітин, що контролюють скорочення кишечника. Мета цього дослідження — розширити сферу досліджень за рахунок використання більших наборів даних, включаючи біобанк Східної Азії, щоб отримати ширші генетичні дані.
Характеристики дослідження та генетичні варіанти
У цьому дослідженні було проаналізовано дані анкет 268 606 осіб із шести біобанків, п'яти груп європейського походження та однієї групи східноазіатського походження. Частота дефекації варіювалася від 0,98 до 1,42 випорожнень кишечника на день у різних популяціях. Поширеність СРК мала U-подібну форму, у своїй одному кінці спектра частоти переважали запори, але в іншому — діарея.
У європейському метааналізі було проаналізовано загалом 7 879 955 генетичних варіантів, внаслідок чого було виявлено 3083 значущі генетичні маркери у 12 незалежних геномних локусах, включаючи два, які раніше не були пов'язані з УФ. Окремий аналіз за статтю не виявив будь-яких додаткових генетичних сигналів.
Генетичні чинники пояснюють близько 7 відсотків варіацій у SF серед європейців. Було виявлено значний генетичний збіг зі 164 захворюваннями, що охоплюють травну, серцево-судинну, опорно-рухову, неврологічну та психіатричну ділянку. SF також показав генетичні зв'язки із різними ознаками, пов'язаними з болем.
Об'єднання даних всіх 268 606 учасників у багатоетнічному аналізі виявило 479 значних маркерів у 18 геномних локусах. У сукупності вони відповідали 21 незалежному генетичному сигналу, включаючи 10 новостворених ідентифікованих локусів, що майже вдвічі перевищує число раніше пов'язаних із частотою випорожнень. Аналіз менделевської рандомізації виявив двонаправлені причинно-наслідкові зв'язки між частотою випорожнень і дивертикулезом, а також показав, що частота випорожнень надає причинний вплив на синдром подразненого кишечника (СРК), але СРК не надає причинного впливу на частоту випорожнень. Було виявлено, що геморой надає негативний причинний вплив на частоту випорожнень, що передбачає захисний ефект проти вищої частоти випорожнень. Загалом було ідентифіковано 21 генетичний локус, а також 197 білково-кодуючих генів.
Детальне картування вказує на зв'язок вітаміну B1 з моторикою шлунково-кишкового тракту
Детальне картування дозволило визначити специфічні генетичні варіанти, що впливають на моторику шлунково-кишкового тракту. Аналіз з високим ступенем достовірності виявив три специфічні генетичні варіанти: rs12407945 у європейців, а також rs2581260 та rs12022782 у багатоетнічному аналізі.
Перший варіант гена впливає на SLC35F3, ген, що транспортує вітамін B1 у клітини, впливаючи на його експресію в головному мозку та травному тракті та потенційно інтегруючи контроль моторики центральної та ентеральної нервової системи. Другий варіант пов'язаний із гемороєм, але його механізм залишається незрозумілим. Третій варіант гена впливає на XPR1, експортер фосфатів, також пов'язаний із артеріальним тиском. Експорт фосфатів за допомогою XPR1 необхідний для перетворення тіаміну на його біологічно активну форму, тіамінпірофосфат (ТПП). До інших важливих генів відносяться KLB, що регулює метаболізм жовчних кислот і кишковий транзит, і COLQ, що контролює передачу сигналів у кишечнику та пов'язаний із ризиком розвитку дивертикулезу.
Ген SLC35F3 транспортує тіамін у клітини, а ген XPR1 експортує фосфат, необхідний для його активації. Аналіз даних 98449 учасників підтвердив, що більш високе споживання тіаміну було пов'язане з вищим рівнем SF в спостережних даних про харчування, причому ефект залежав від того, які варіанти генів були у людини. Це говорить про те, що ці гени регулюють використання вітаміну B1 організмом для контролю моторики кишківника, а не діють через один орган чи шлях.
В результаті комп'ютерного аналізу профілю дії лікарських препаратів було визначено 831 сполуку, здатну прискорювати або уповільнювати моторику кишечника на основі патернів експресії генів. Ці сполуки можуть бути додатково вивчені для розробки більш ефективних методів лікування, але поки що не були експериментально протестовані в даному контексті.
Висновки
Цей генетичний аналіз SF розкриває нові відомості про те, як кишківник контролює моторику. Дослідження виявило несподівану роль метаболізму вітаміну B1 у моториці кишечника. Це відкриття відкриває можливості для дієтичних чи медикаментозних втручань, спрямованих на метаболізм тіаміну.
Оскільки SF являє собою заснований на анкетуванні показник моторики кишечника, а споживання тіаміну з їжею оцінювалося шляхом спостереження, а не під час інтервенційних досліджень, автори наголошують на необхідності механістичних досліджень та клінічної валідації. Багато існуючих лікарських препаратів, особливо серцево-судинні, можуть бути використані для лікування СРК та інших порушень моторики кишечника, але необхідні подальші експериментальні та клінічні дослідження.