Метаболизм B1 с моторикой кишечника и риском развития синдрома раздраженного кишечника
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Gut, основное внимание было уделено выявлению генов и механизмов, участвующих в моторике кишечника, с целью выяснить, как обработка витамина B1 влияет на частоту опорожнения кишечника (частота стула, SF ), а также определить потенциальные мишени для лечения распространенных расстройств пищеварения, от которых страдают миллионы пациентов во всем мире.
Роль моторики желудочно-кишечного тракта в переваривании пищи
Моторика желудочно-кишечного тракта ( ЖКТ ) — это скоординированные мышечные сокращения, перемещающие пищу, жидкости и отходы по пищеварительной системе. Этот процесс, известный как перистальтика, контролируется энтеральной нервной системой и регулируется сигналами из головного мозга.
Правильная моторика пищеварительного тракта необходима для расщепления пищи, усвоения питательных веществ и выведения отходов. Этот сложный процесс регулируется взаимодействием между осью «кишечник-мозг», иммунной системой и микробиомом кишечника , а также дополнительным влиянием диеты, физических упражнений и лекарственных препаратов.
Нарушение моторики лежит в основе синдрома раздраженного кишечника ( СРК ), других расстройств взаимодействия кишечника и головного мозга, а также таких тяжелых состояний, как хроническая кишечная псевдообструкция. Несмотря на распространенность этих заболеваний, врачи сталкиваются со значительными трудностями в их лечении, главным образом из-за недостаточного понимания их первопричин. Изучая генетику моторики кишечника, исследователи надеются выявить новые мишени для лечения, выходящие за рамки простого купирования симптомов.
Исследователи считают, что всестороннее понимание генетики моторики кишечника может помочь выявить новые мишени для лечения. В предыдущем исследовании была разработана уникальная стратегия, ориентированная на измеримые признаки заболевания, такие как моторика кишечника, для выявления генов, влияющих на функцию кишечника у пациентов с СРК.
Стратегии измерения моторики кишечника
Моторику кишечника можно точно измерить по времени транзита по толстой кишке; однако этот метод непрактичен для крупномасштабных генетических исследований, необходимых для обнаружения новых генов. В отличие от этого, в данном исследовании использовался более доступный показатель частоты стула ( ЧС ), который оценивает, как часто у людей происходит дефекация.
Хотя SF не является идеальным заменителем моторики кишечника, он коррелирует со временем транзита по толстой кишке и отражает весь спектр проблем с моторикой, от запоров до диареи. В предыдущем пилотном исследовании этот подход был проверен путем анализа генетики SF в пяти европейских популяциях. В этом исследовании успешно были выявлены биологические пути и типы клеток, контролирующие сокращения кишечника. Цель настоящего исследования — расширить область исследований за счет использования более крупных наборов данных, включая биобанк Восточной Азии, чтобы получить более широкие генетические данные.
Характеристики исследования и генетические варианты
В настоящем исследовании были проанализированы данные анкет 268 606 человек из шести биобанков, пяти групп европейского происхождения и одной группы восточноазиатского происхождения. Частота дефекации варьировалась от 0,98 до 1,42 опорожнений кишечника в день в разных популяциях. Распространенность СРК имела U-образную форму, при этом на одном конце спектра частоты преобладали запоры, а на другом — диарея.
В европейском метаанализе было проанализировано в общей сложности 7 879 955 генетических вариантов, в результате чего было выявлено 3083 значимых генетических маркера в 12 независимых геномных локусах, включая два, которые ранее не были связаны с СФ. Отдельный анализ по полу не выявил каких-либо дополнительных генетических сигналов.
Генетические факторы объясняют около 7 процентов вариаций в SF среди европейцев. Было обнаружено значительное генетическое совпадение со 164 заболеваниями, охватывающими пищеварительную, сердечно-сосудистую, опорно-двигательную, неврологическую и психиатрическую области. SF также показал генетические связи с различными признаками, связанными с болью.
Объединение данных всех 268 606 участников в многоэтническом анализе выявило 479 значимых маркеров в 18 геномных локусах. В совокупности они соответствовали 21 независимому генетическому сигналу, включая 10 вновь идентифицированных локусов, что почти вдвое превышает число ранее связанных с частотой стула. Анализ менделевской рандомизации выявил двунаправленные причинно-следственные связи между частотой стула и дивертикулезом, а также показал, что частота стула оказывает причинное влияние на синдром раздраженного кишечника (СРК), но СРК не оказывает причинного влияния на частоту стула. Было обнаружено, что геморрой оказывает отрицательное причинное влияние на частоту стула, что предполагает защитный эффект против более высокой частоты стула. В общей сложности было идентифицировано 21 генетический локус, а также 197 белково-кодирующих генов.
Детальное картирование указывает на связь витамина B1 с моторикой желудочно-кишечного тракта
Детальное картирование позволило определить специфические генетические варианты, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта. Анализ с высокой степенью достоверности выявил три специфических генетических варианта: rs12407945 у европейцев, а также rs2581260 и rs12022782 в многоэтническом анализе.
Первый вариант гена влияет на SLC35F3 , ген, транспортирующий витамин B1 в клетки, воздействуя на его экспрессию в головном мозге и пищеварительном тракте и потенциально интегрируя контроль моторики центральной и энтеральной нервной системы. Второй вариант связан с геморроем, но его механизм остается неясным. Третий вариант гена влияет на XPR1, экспортер фосфатов, также связанный с артериальным давлением. Экспорт фосфатов с помощью XPR1 необходим для превращения тиамина в его биологически активную форму, тиаминпирофосфат ( ТПП ). К другим важным генам относятся KLB, регулирующий метаболизм желчных кислот и кишечный транзит, и COLQ, контролирующий передачу сигналов в кишечнике и связанный с риском развития дивертикулеза.
Ген SLC35F3 транспортирует тиамин в клетки, а ген XPR1 экспортирует фосфат, необходимый для его активации. Анализ данных 98 449 участников подтвердил, что более высокое потребление тиамина было связано с более высоким уровнем SF в наблюдательных данных о питании, причем эффект зависел от того, какие варианты генов были у человека. Это говорит о том, что эти гены регулируют использование витамина B1 организмом для контроля моторики кишечника, а не действуют через один орган или путь.
В результате компьютерного анализа профиля действия лекарственных препаратов было определено 831 соединение, способное ускорять или замедлять моторику кишечника на основе паттернов экспрессии генов. Эти соединения могут быть дополнительно изучены для разработки более эффективных методов лечения, но пока не были экспериментально протестированы в данном контексте.
Выводы
Этот генетический анализ SF раскрывает новые сведения о том, как кишечник контролирует моторику. Исследование выявило неожиданную роль метаболизма витамина B1 в моторике кишечника. Это открытие открывает возможности для диетических или медикаментозных вмешательств, направленных на метаболизм тиамина.
Поскольку SF представляет собой основанный на анкетировании показатель моторики кишечника, а потребление тиамина с пищей оценивалось путем наблюдения, а не в ходе интервенционных исследований, авторы подчеркивают необходимость механистических исследований и клинической валидации. Многие существующие лекарственные препараты, особенно сердечно-сосудистые, могут быть использованы для лечения СРК и других нарушений моторики кишечника, но необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования.