Вчені визначили оптимальну область мозку для лікування есенціального тремору
Стаття
У пошуках ліків, коли естафета передається від відданих своїй справі вчених-дослідників інноваційної компанії до довірених захисників суспільства, результати для суспільства можуть бути особливо значущими.
Сьогодні, завдяки такій послідовності внесків, з'явився перший препарат від ВІЛ, який забезпечує тривалий захист від інфекції, усуваючи потребу в щоденних таблетках. За їхню роль у забезпеченні народження та продажу ленакапавіра нагорода AAAS Mani L. Bhaumik «Прорив року» присуджена Веслі Сундквісту, завідувачу кафедри біохімії Університету Юти; Мупалі Дас, віце-президент з клінічного розвитку, профілактики ВІЛ та педіатрії в Gilead Sciences; та Іветт Рафаель, співзасновниця та виконавча директорка Advocacy for Prevention of HIV in Африка.
«Ці люди представляють три напрямки того, що потрібно для створення нової науки, а потім поширення її по всьому світу таким чином, щоб це дійсно мало значення», — сказала Меган Ренні, декан Єльської школи громадської охорони здоров'я та член комітету, створеного головним редактором журналу Science Холденом Торпом, який визначив переможців.
«Я був у захваті від того, як ці троє розповідають історію про подорож, необхідну для створення ліків», — сказав член комітету Вільям Паудлі, співдиректор відділу інфекційних захворювань у Медичній школі Вашингтонського університету. «Для цього потрібно мати багато людей, навичок і партнерів».
Станом на 2023 рік у світі налічувалося 39,9 мільйона людей, які живуть з ВІЛ, причому щороку хворіє понад 1 мільйон людей.
Навіть після десятиліть досліджень не існує ліків від хвороби, яку викликає ВІЛ, СНІД. Але ленакапавір, народжений в результаті досліджень конусоподібного капсидного білка ВІЛ, наближається до своєї мети, майже повністю запобігаючи виникненню нових ВІЛ-інфекцій. Препарат захищає людину протягом півроку при кожній ін'єкції.
"Цей препарат є винятковим - найближчим до вакцини, яку ми маємо", - сказав Ранні. Вона пояснила, що вона та багато її колег у сфері охорони здоров'я прийшли в цю сферу в розпал пандемії СНІДу, у 1980-х і 1990-х роках. «Ці ліки перевершують найсміливіші мрії багатьох з нас».
Визнання людей, які стоять за такими значними науковими розробками, є центральною філософією для спонсора Мані Л. Бхауміка, доктора філософії, фізика, який зробив величезний внесок у розробку потужних лазерів, а також для AAAS і сімейства журналів Science.
«Вивчення важкопіддаються лікуванню частин фізичного світу, таких як вірусний капсид, має вирішальне значення для наукових інновацій», — сказав Бхаумік. «І наполегливість у забезпеченні того, щоб ідеї з фундаментальних досліджень могли бути застосовані та щоб їм довіряли ті, кому вони служитимуть, є критично важливою – зараз, як ніколи. Мені приємно бачити, що цього року відзначають людей з різних секторів, чий ґрунтовний підхід зробив такий цінний внесок».
Премія Mani L. Bhaumik Breakthrough Award була заснована у 2022 році пожертвою у розмірі 11.4 мільйона доларів від Bhaumik: це найбільший внесок в історії організації. Премія щорічно виплачує грошову премію в розмірі 250 000 доларів трьом вченим або дослідникам, чиї роботи найкраще підкріплюють «Проривну науку року» – вибір журналу як найвищого наукового досягнення року. У 2024 році журнал Science назвав ленакапавір останнім проривом.
Капсидне картування ВІЛ
Сундквіст, який перейшов до Університету Юти в 1992 році в якості асистента професора, зіграв ключову роль в розробці препарату, хоча його робота не була відразу визнана. «Сундквіст провів незліченну кількість годин у лабораторії, зробив важливе відкриття, а потім спостерігав, як воно деякий час лежало на полиці, що може статися в фундаментальній науці», — сказав Ренні.
Його внесок, до якого він приступив, коли заснував свою лабораторію в штаті Юта, полягав у з'ясуванні структури і функції капсидного білка вірусу ВІЛ. Сундквіст зосередився на капсиді, тому що він знав, що смертність від ВІЛ зростає в усьому світі, і що більшість вчених, які вивчають методи лікування ВІЛ, вивчають ферменти вірусу. «Ми хотіли попрацювати над унікальним аспектом проблеми, — сказав він, — і нас привернула незвичайна конусоподібна форма капсиду».
До роботи Сундквіста вчені вважали, що капсид, який інкапсулює генетичний матеріал вірусу, в основному є будівельним матеріалом. Вони не вважали його особливо «лікувальним» мішенню, особливо в порівнянні з ферментами, частково тому, що вважали його дуже стабільним.
У 1996 році, працюючи з командою, Сундквіст опублікував статтю в журналі Science, в якій визначив архітектуру капсиду. Це поклало початок дослідженню 2003 року, опублікованому в Journal of Virology, в якому він і його колеги показали, що якщо капсид ВІЛ порушується, навіть незначно, то порушується і реплікація вірусу.
"Це було несподівано", - сказав Сундквіст.
Клінічні випробування спеціально розроблені
Однак, навіть коли ці критичні відкриття були зроблені, не було очевидно, що капсид буде легко перетворений на мішень для ліків. Зі свого боку, Сундквіст не відчував, що минуло багато часу після того, як він і його колеги опублікували свої результати в 2003 році, коли Gilead Sciences зв'язалася з ними.
Вірусолог компанії Томас Зіхлардж відвідав лабораторію Сундквіст. Вражений своїми знахідками, Зіхларж показав їх своїм колегам. Команда «Ґілеаду» хотіла з'ясувати, чи зможуть вони використати ідеї Сундквіста про те, як пригнічувати реплікацію вірусу, для розробки ліків від ВІЛ тривалої дії для людей, які живуть з ВІЛ; Хоча стандартне лікування – комбінована антиретровірусна терапія – добре працювало, воно вимагало щоденного медикаментозного лікування.
Група відданих своїй справі вчених з Gilead Sciences вистояла, оскільки знадобилося більше десяти років (починаючи приблизно з 2006 року), щоб розробити ліки, засновані на відкриттях Сундквіста. Для цього Джон Лінк, тодішній віце-президент з медичної хімії в компанії Gilead, і його колеги перевірили тисячі молекул, щоб виявити ефективний інгібітор капсидів.
«Іноді ми думаємо, що індустрія не має витривалості», – сказав Ренні. «Але це було близько 15 років тому — на початку — і «Ґілеад» як установа продовжував підтримувати інгібітори капсидів».
Властивості молекули означають, що її ефект може бути продовжений протягом шести місяців, що є перспективним варіантом для пацієнтів, яким важко приймати щоденні ліки.
У 2018 році компанія Gilead провела перше випробування для людей з ВІЛ з використанням ін'єкційної версії ленакапавіру. «Я був медичним спостерігачем у першій фазі першого дослідження», — сказав Дас, переможець цьогорічної премії «Прорив року» від імені багатьох членів команди Gilead Sciences, які працюють над ленакапавіром. Це означало, що Дас, кваліфікований лікар, надавав експертні рекомендації, щоб підтвердити безпеку учасників дослідження.
У той час Ґілеад зосередився на оцінці застосування ленакапавіру для лікування ВІЛ. Але реальність полягала в тому, що ефективні методи лікування вже існували, такі як антиретровірусні препарати. Тим часом у світі все ще було багато людей з високим ризиком інфікування ВІЛ.
«Я пам'ятаю, як побачив результати першого дослідження лікування ленакапавіром і подумав, що цей препарат — завдяки своїм молекулярним властивостям — може бути дуже корисним і для профілактики». Дас сказав: «Я відразу подумав, як ми можемо використовувати це для профілактики?».
Наступним кроком вперед стало визначення найкращого способу оцінки ефективності препарату для профілактики ВІЛ.
«Компанія Gilead вже зарекомендувала себе як лідер у використанні пероральних антиретровірусних препаратів як доконтактної профілактики», — сказав Майрон Коен, директор Інституту глобальної охорони здоров'я та інфекційних захворювань Університету Північної Кароліни в Чапел-Хілл, який також працював у комітеті, який визначав переможців. "Але багатьом людям було важко продовжувати використовувати щоденні пероральні таблетки. Важливою метою стала розробка препаратів тривалої дії, особливо ін'єкційних».
Коли компанія Gilead Sciences прийняла це рішення, Дас відіграв вирішальну роль. «Вона була ключовою фігурою, яка створила дослідження, щоб отримати докази того, що це працює і для профілактики», — сказав Паудерлі.
Її лідерство відіграло вирішальну роль у розробці клінічних випробувань, відомих як PURPOSE 1 та PURPOSE 2, які розпочалися у 2021 році та є одними з найповніших програм випробувань профілактики ВІЛ, які коли-небудь проводилися. Дослідження були ретельно розроблені, щоб охопити людей, які найбільше потребують профілактичної допомоги, і людей, яким у минулому не вистачало уваги до випробувань. Це включало створення пунктів тестування в місцях, де інфекції були найбільш поширені.
«Було багато разів, коли нам доводилося змінювати серця і розуми при розробці цієї програми тестування, тому що ми робили багато речей по-іншому», – сказала вона. Багато в чому це стосувалося нового дизайну та самого ленакапавіра, а також того, хто був включений. Дас згадав історію молодої африканської дівчинки-підлітка, яка була вагітна і прийшла на зустріч зацікавлених сторін у Кігалі, Руанда. На цій зустрічі, організованій компанією «Ґілеад», взяли участь громадські активісти, урядовці, регулюючі органи, спеціалісти з етики, персонал закладу та дослідники клінічних випробувань передконтактної профілактики, які скликав «Ґілеад», щоб обговорити, як найкраще розробити та впровадити дослідження PrEP у цисгендерних жінок. «Переконайтеся, що такі люди, як я, мають шанс на випробуваннях», — сказала нам ця жінка. Я ніколи її не забуду».
Дас твердо переконаний, що найкраща наука відбувається тоді, коли в ній беруть участь усі. "Це не благодійність", - сказала вона. «Це добра наука».
У дослідженні PURPOSE 1 оцінювали ленакапавір у цисгендерних жінок та дівчат-підлітків у Африці на південь від Сахари та Уганді, де стигма означає, що деякі жінки мають проблеми з щоденним використанням пероральних продуктів PrEP. Деякі жінки, які брали участь у судовому процесі, завагітніли. Результати PURPOSE 1, опубліковані в липні 2024 року, показали, що прийом ленакапавіру двічі на рік призвів до 100% ефективності у профілактиці інфекцій, що є дивовижним результатом. «Було так захоплююче отримати перші результати щодо ленакапавіру для профілактики ВІЛ у жінок», — сказав Дас.
Для ЦІЛІ 2 Дас та її команда набрали учасників із місць, які непропорційно сильно постраждали від ВІЛ і недостатньо представлені в минулих клінічних випробуваннях ВІЛ, включаючи частини США, Бразилії, Таїланду, Південної Африки, Перу, Аргентини та Мексики. У дослідженні оцінювали ленакапавір для профілактики ВІЛ у різних цисгендерних чоловіків та людей з різною статтю. Результати, опубліковані в листопаді 2024 року, показали, що препарат знизив кількість нових заражень на 96%.
За словами Паудерлі, роки роботи дослідників з Gilead Sciences, які передували зусиллям Дас, були вирішальними, «і без її ентузіазму та рішучості ця остання перешкода — профілактичні дослідження та випробування — була б набагато складнішою».
«Людський голос має значення»
Залучити людей, які найбільше потребують ліків від ВІЛ, у дослідницький центр PURPOSE, як це зробив Дас, стало можливим завдяки ключовому партнеру, ще одному переможцю цьогорічної премії Bhaumik Breakthrough of the Year Award: Іветт Рафаель.
Дас і Рафаель зустрілися в Кігалі, Руанда, у 2019 році, за два роки до початку випробувань PURPOSE, на тій самій зустрічі зацікавлених сторін, де Дас і група, скликана Gilayad, почули від молодої вагітної африканської жінки про включення таких людей, як вона, до випробувань. «Іветт дійсно хотіла знати, що ми збираємося робити по-іншому», — сказав Дас.
Рафаель, прихильник профілактики ВІЛ і громадський активіст, який живе з ВІЛ, раніше брав участь у випробуваннях ліків від ВІЛ. «Ми знали, що під час минулих випробувань були допущені помилки», — сказала вона.
«Рафаель був широко відомим, невтомним і вдумливим прихильником розробки стратегій профілактики ВІЛ для жінок», — сказав Коен. «Її участь у розробці ленакапавіру – у довірчому спілкуванні з Ґілеадом та учасниками випробувань та їхніми громадами – мала вирішальне значення для успіху цих досліджень».
Рафаель боровся за те, щоб люди, які постраждали від ВІЛ, мали доступ до інформації про нові варіанти лікування, включаючи довготривалі методи лікування, які могли б покращити якість життя. У Африці, особливо серед африканських жінок, продовжувалися проблеми зі стратегіями профілактики ВІЛ — переважно у формі щоденних таблеток. Ліки, які працювали для чоловіків, не працювали для жінок, частково тому, що жінкам було важче з соціальних причин приймати таблетки щодня.
"Ін'єкція була б кращою для жінок", - сказала Паудерлі. – Але довіра та участь суспільства мали вирішальне значення».
Рафаель, який з 2019 по 2024 рік обіймав посаду голови Консультативної ради PURPOSE 1, розповів компанії «Ґілеад» про головні виклики, з якими стикається африканська громада.
"У випробуваннях ленакапавіра ми хотіли, щоб молоді люди брали участь, щоб препарат міг бути схвалений для них з самого початку», – сказав Рафаель. " Оскільки молодим людям потрібна згода батьків, вона допомогла батькам дати їм пораду щодо того, чи можуть їхні діти-підлітки брати участь.
"Також було дуже важливо включити вагітних жінок», – сказав Рафаель. " «Ми хотіли переконатися, що як тільки цей препарат буде схвалено, вагітні жінки також зможуть його отримати».
Їхні зусилля принесли свої плоди, і дослідження PURPOSE 1 було проведено спільно з жінками, вагітними жінками та підлітками.
«Клінічні випробування ніколи не були б такими успішними, якби не Рафаель», — сказав Торп.
«Людський голос так само важливий, як і наука, для досягнення перекладу в реальний світ», — сказав Ренні. «Лідерство Іветт є чудовим прикладом того, наскільки великою є наука».
Зі свого боку, Рафаель зазначила, що її співпраця з Das, в якій вони обидва вчилися і підштовхували один одного, мала вирішальне значення.
"Я хотів би визнати безстрашність Мупалі за створення більшої участі громади», – сказав Рафаель. " "Ми називали її "Дас-руптер"... Я беру участь у дослідженнях з профілактики ВІЛ вже 25 років, і щоразу ми говорили, що будемо працювати краще. Я думаю, що з Мупалі це найкраще, що ми зробили».
Забезпечення того, щоб люди, які найбільше постраждали від препарату, брали участь у випробуваннях, забезпечує ще одну перевагу, яка з'явиться пізніше. «Ми можемо відкрити ліки і побачити, що вони успішні в випробуваннях, - сказав Рафаель, - але подальші результати не будуть такими хорошими, якщо не буде нікого, хто б «володів» цими інноваціями і виступав за те, щоб вони були доступними і недорогими. Ми не хотіли, щоб цей препарат лежав на полиці».
Для Рафаеля результати тестів стали справжнім дивом. «Дивно, що ін'єкції потрібні лише двічі на рік». Вона розповіла, що найбільшим сюрпризом для неї стала 100% ефективність PURPOSE 1. «Також дивно, що це був такий короткий тест». У 2024 році випробування було достроково припинено через вже продемонстрований успіх, що означало, що препарат міг стати доступним раніше. «Коли з'явилася ця новина, — сказала вона, — Африка замерзла».
«Випробування PURPOSE 1 і 2 є прикладами того, як працювати краще, гарантуючи, що люди, які одного разу захочуть використовувати препарат, матимуть право голосу», — сказав Ренні. – Це прискорить впровадження препарату з іншого боку».
Рафаель знає, що дослідження, які зробили цей доленосний препарат реальністю, почалися кілька десятиліть тому в лабораторії Сундквіста з вивчення вірусного капсиду.
«Ця робота змінила те, як люди думають про вірусні капсиди», — сказав Сундквіст. «Це означало, що інші люди могли думати про капсиди як про мішені для ліків».
Майбутнє фундаментальних досліджень, що змінюють життя
Але сьогодні, коли фінансування фундаментальних досліджень скорочується по всій території США, зростає занепокоєння. «Якщо в процесі є слабкі місця і люди не знають, на що орієнтуватися, – сказав Сундквіст, – то ліки не розробляються».
«Оскільки фінансування науки скорочується, я стурбований тим, що ми не зможемо відчути повний вплив протягом 10 або 20 років, оскільки саме стільки часу може знадобитися, щоб відкриття знайшли свій шлях у життя сімей та окремих людей».
Рафаель стурбований тим, що порізи означають, що «життєво важливі ліки випадуть з вікна». Хоча ленакапавір порівнюють з вакциною проти ВІЛ, це не так. «Це не останній прорив у профілактиці ВІЛ. Без продовження фінансування профілактики та адвокації у нас не буде завтрашніх проривів», – сказала вона.
Такі програми, як Надзвичайний план Президента США з надання допомоги у боротьбі зі СНІДом (PEPFAR), який є ключовим компонентом глобальної охорони здоров'я з моменту його заснування президентом Джорджем Бушем у 2003 році, мають вирішальне значення для підтримки профілактики ВІЛ. Дослідження, опубліковане в Annals of Internal Medicine у лютому цього року, повідомило, що скасування PEPFAR призведе до 601 000 смертей, пов'язаних з ВІЛ, і 565 000 нових випадків ВІЛ-інфекції лише в Південній Африці протягом 10 років.
Станом на 30 квітня 2025 року термін дії поточного короткострокового дозволу PEPFAR закінчився. "Логічне фінансування для розподілу ленакапавіру в країнах, що розвиваються, буде надходити від PEPFAR, програми, яка була дуже успішною, врятувала так багато життів, але зараз фактично перебуває на життєзабезпеченні", - сказав Сундквіст. «Це означає, що ленакапавір дійсно ризикує не отримати широкого застосування в місцях, де він найбільше потрібен».
Ренні сподівається, що вибір цьогорічних лауреатів премії послужить нагадуванням спонсорам науки про важливість усіх етапів наукових інновацій і дасть науці свободу для реалізації великих ідей. «Важливо фінансувати фундаментальні дослідження, тому що ми ніколи не знаємо, яким буде наступне відкриття, яке змінить світ».
Джерело: Американська асоціація сприяння розвитку науки (AAAS)
