Ученые определили оптимальную область мозга для лечения эссенциального тремора
Статья
В поисках лекарства, когда эстафета передается от преданных своему делу ученых-исследователей инновационной компании, а затем — доверенным защитникам общества, результаты для общества могут быть особенно значительными.
Сегодня, благодаря этой последовательности вкладов, существует первый препарат от ВИЧ, обеспечивающий длительную защиту от инфекции, устраняющий необходимость ежедневного приема таблеток. За их роль в обеспечении того, чтобы препарат ленакапавир появился на свет и вышел на рынок, премия AAAS Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award присуждается Уэсли Сандквисту, заведующему кафедрой биохимии Университета Юты; Мупали Дас, вице-президенту по клиническим разработкам, профилактике ВИЧ и педиатрии в Gilead Sciences; и Иветт Рафаэль, соучредителю и исполнительному директору Advocacy for Prevention of HIV in Africa.
«Эти люди представляют три направления того, что необходимо для создания новой науки, а затем ее распространения по миру таким образом, чтобы это действительно имело значение», — сказала Меган Рэнни, декан Йельской школы общественного здравоохранения и член комитета, созданного главным редактором журнала Science Холденом Торпом, который выбрал победителей.
«Я был взволнован тем, как эти трое рассказывают историю пути, необходимого для создания лекарства», — сказал член комитета Уильям Паудерли, содиректор отделения инфекционных заболеваний в Медицинской школе Вашингтонского университета. «Для этого нужны несколько человек, наборы навыков и партнеры».
По состоянию на 2023 год в мире насчитывалось 39,9 млн человек, живущих с ВИЧ, при этом ежегодно заболевают более 1 млн человек.
Даже после десятилетий исследований не существует лекарства от болезни, которую вызывает ВИЧ, СПИД. Но ленакапавир, рожденный в результате исследований конусообразного капсидного белка ВИЧ, приближается к цели, почти полностью предотвращая возникновение новых случаев заражения ВИЧ. Препарат защищает людей в течение шести месяцев с каждой инъекцией.
«Этот препарат исключительный — самое близкое к вакцине, что у нас есть», — сказала Рэнни. Она объяснила, что она и многие ее коллеги из сообщества общественного здравоохранения вышли на эту сферу в разгар пандемии СПИДа, в 1980-х и 1990-х годах. «Это лекарство превосходит самые смелые мечты многих из нас».
Признание заслуг людей, стоящих за столь значимыми научными разработками, является центральной философией для спонсора Мани Л. Бхаумика, доктора философии, физика, внесшего огромный вклад в разработку высокомощных лазеров, а также для AAAS и семейства журналов Science .
«Изучение трудноизлечимых частей физического мира, таких как вирусный капсид, имеет решающее значение для научных инноваций», — сказал Бхаумик. «И настойчивость в обеспечении того, чтобы идеи из фундаментальных исследований могли быть применены и чтобы им доверяли те, кому они будут служить, имеет решающее значение — сейчас больше, чем когда-либо. Я рад видеть, что в этом году признание получают люди из разных секторов, чей основательный подход внес столь ценный вклад».
Премия имени Мани Л. Бхаумика «Прорыв года» была учреждена в 2022 году с пожертвованием в размере 11,4 млн долларов от Bhaumik: это самый большой взнос за всю историю организации. Премия ежегодно выплачивает денежный приз в размере 250 000 долларов трем ученым или исследователям, чья работа наилучшим образом подкрепляет « Прорыв года в науке» — выбор журнала как главного научного достижения года. В 2024 году журнал Science назвал ленакапавир последним прорывом.
Картирование капсида ВИЧ
Сандквист, который в 1992 году перешел в Университет Юты на должность доцента, сыграл ключевую роль в разработке препарата, хотя его работа не была сразу признана. «Сандквист провел бесчисленное количество часов в лаборатории, сделал важнейшее открытие, а затем наблюдал, как оно некоторое время лежало на полке, что может случиться в фундаментальной науке», — сказал Рэнни.
Его вклад, к которому он приступил, когда основал свою лабораторию в Юте, заключался в выяснении структуры и функций капсидного белка вируса ВИЧ. Сандквист сосредоточился на капсиде, поскольку знал, что смертность от ВИЧ растет во всем мире, и что большинство ученых, изучающих методы лечения ВИЧ, изучали ферменты вируса. «Мы хотели работать над аспектом проблемы, который был уникальным», — сказал он, «и нас привлекла необычная конусообразная форма капсида».
До работы Сандквиста ученые считали, что капсид, который заключает в себе генетический материал вируса, в основном является структурным элементом. Они не считали его особенно «лекарственной» целью, особенно по сравнению с ферментами, отчасти потому, что считали его очень стабильным.
В 1996 году, работая с командой, Сандквист опубликовал статью в журнале Science , в которой определил архитектуру капсида. Это заложило основу для исследования 2003 года в журнале Journal of Virology , в котором он и его коллеги показали, что если капсид ВИЧ был нарушен, даже незначительно, то вирусная репликация также была нарушена.
«Это было неожиданно», — сказал Сандквист.
Клинические испытания специально разработаны
Однако даже когда были сделаны эти критические открытия, не было очевидно, что капсид будет легко превратить в мишень для лекарств. Со своей стороны, однако, Сандквист не чувствовал, что прошло много времени после того, как он и его коллеги опубликовали свои результаты в 2003 году, когда Gilead Sciences связались с ними.
Томас Цихларж, вирусолог компании, посетил лаборатории Сандквиста. Впечатленный своими открытиями, Цихларж показал их коллегам. Команда Gilead хотела посмотреть, смогут ли они использовать идеи Сандквиста о том, как препятствовать репликации вируса, чтобы разработать препараты от ВИЧ с более длительным действием для людей, живущих с ВИЧ; хотя стандартное лечение — комбинированная антиретровирусная терапия — работало хорошо, оно требовало ежедневного приема лекарств.
Группа преданных своему делу ученых из Gilead Sciences проявила упорство, поскольку потребовалось более десятилетия (начиная примерно с 2006 года), чтобы разработать лекарство на основе открытий Сандквиста. Для этого Джон Линк, тогдашний вице-президент по медицинской химии в Gilead, и его коллеги провели скрининг тысяч молекул, чтобы выявить эффективный ингибитор капсида.
«Иногда мы думаем, что промышленность не обладает выносливостью», — сказал Рэнни. «Но это было где-то 15 лет назад — урывками — и Gilead как институт продолжал поддерживать ингибиторы капсида».
Свойства молекулы означают, что ее действие может быть продлено на протяжении шести месяцев, что является многообещающим вариантом для пациентов, которым трудно принимать ежедневные лекарства.
Gilead провела первое испытание для людей с ВИЧ с использованием инъекционной версии ленакапавира в 2018 году. «Я был медицинским наблюдателем на первом испытании фазы 1», — сказал Дас, победитель премии Bhaumik Breakthrough of the Year этого года от имени многих членов команды Gilead Sciences, работающих над ленакапавиром. Это означало, что Дас, обученный врач, предоставил экспертное руководство для подтверждения безопасности участников испытания.
В то время Gilead сосредоточился на оценке ленакапавира для лечения ВИЧ. Но реальность была такова, что уже существовали эффективные методы лечения, такие как антиретровирусные препараты. Между тем, в мире все еще было много людей с высоким риском заражения ВИЧ.
«Я помню, как увидел результаты первого исследования лечения ленакапавиром и подумал, что этот препарат — из-за его молекулярных свойств — может быть очень хорош и для профилактики». Дас сказал: «Я сразу подумал: как мы можем использовать его для профилактики?»
Следующим шагом вперед стало определение наилучшего способа оценки эффективности этого препарата для профилактики ВИЧ.
«Gilead уже зарекомендовал себя как лидер в использовании пероральных антиретровирусных препаратов в качестве профилактики до контакта», — сказал Майрон Коэн, директор Института глобального здравоохранения и инфекционных заболеваний в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл, который также входил в комитет, выбиравший победителей. «Но многим людям было трудно продолжать использовать ежедневные пероральные таблетки. Разработка препаратов длительного действия, особенно инъекционных препаратов, стала важной целью».
Когда Gilead Sciences приняла это решение, Дас сыграла решающую роль. «Она была ключевой фигурой, которая создала исследования, чтобы получить доказательства того, что это работает и для профилактики», — сказала Паудерли.
Ее руководство имело решающее значение при разработке клинических испытаний, известных как PURPOSE 1 и PURPOSE 2, которые начались в 2021 году и являются одними из самых всеобъемлющих программ испытаний профилактики ВИЧ, когда-либо проводившихся. Испытания были тщательно спланированы, чтобы включить людей, больше всего нуждающихся в профилактической помощи, и людей, которым в прошлом испытаниям не хватило внимания. Это включало создание испытательных площадок в местах, где инфекции случались чаще всего.
«Было много раз, когда нам приходилось менять сердца и умы при разработке этой программы испытаний, потому что мы многое делали по-другому», — сказала она. Во многом это касалось нового дизайна и самого ленакапавира, но также и того, кто был включен. Дас вспомнил историю молодой африканской девушки-подростка, которая была беременна и пришла на встречу заинтересованных сторон в Кигали, Руанда. На этой встрече, организованной Gilead, присутствовали общественные защитники, правительственные чиновники, регулирующие органы, специалисты по этике, сотрудники центра и исследователи клинических испытаний доконтактной профилактики, которых Gilead созвал, чтобы обсудить, как лучше всего разработать и реализовать испытания PrEP среди цисгендерных женщин. «Убедитесь, что у таких людей, как я, есть шанс в испытаниях», — сказала нам эта женщина. Я никогда ее не забуду».
Дас твердо верит, что лучшая наука происходит, когда все вовлечены. «Это не благотворительность», — сказала она. «Это хорошая наука».
Испытание PURPOSE 1 оценивало ленакапавир у цисгендерных женщин и девочек-подростков в странах Африки к югу от Сахары и Уганде, где стигматизация означает, что у некоторых женщин возникают проблемы с ежедневным использованием пероральных PrEP-продуктов. Некоторые женщины, участвовавшие в испытании, забеременели. Результаты PURPOSE 1, опубликованные в июле 2024 года, показали, что прием ленакапавира дважды в год привел к 100% эффективности в профилактике инфекций, что является потрясающим результатом. «Было так волнительно получить первые результаты по ленакапавиру для профилактики ВИЧ у женщин», — сказал Дас.
Для PURPOSE 2 Дас и ее команда набрали участников из мест, непропорционально затронутых ВИЧ и недостаточно представленных в прошлых клинических испытаниях ВИЧ, включая части США, Бразилии, Таиланда, Южной Африки, Перу, Аргентины и Мексики. Испытание оценивало ленакапавир для профилактики ВИЧ у различных цисгендерных мужчин и людей с разным полом. Результаты, опубликованные в ноябре 2024 года, показали, что препарат снизил новые случаи заражения на 96%.
По словам Паудерли, многолетняя работа исследователей из Gilead Sciences, предшествовавшая усилиям Дас, имела решающее значение, «и без ее энтузиазма и целеустремленности это последнее препятствие — исследования и испытания по профилактике — было бы намного сложнее».
«Человеческий голос имеет значение»
Поместить в центр исследований PURPOSE людей, наиболее нуждающихся в препаратах для лечения ВИЧ, как это сделал Дас, стало возможным благодаря ключевому партнеру — еще одному победителю премии Bhaumik «Прорыв года» этого года: Иветт Рафаэль.
Дас и Рафаэль встретились в Кигали, Руанда, в 2019 году, за два года до начала испытаний PURPOSE, на той же встрече заинтересованных сторон, где Дас и группа, созванная Gilead, услышали от молодой беременной африканской женщины о включении таких людей, как она, в испытания. «Иветт действительно хотела узнать, что мы собираемся делать по-другому», — сказал Дас.
Рафаэль, сторонник профилактики ВИЧ и общественный деятель, живущий с ВИЧ, ранее участвовал в испытаниях лекарств от ВИЧ. «Мы знали, что прошлые испытания допускали ошибки», — сказала она.
«Рафаэль был общепризнанным неутомимым и вдумчивым сторонником разработки стратегий профилактики ВИЧ для женщин», — сказал Коэн. «Ее участие в разработке ленакапавира — в доверительном общении с Gilead и участниками испытаний и их сообществами — было критически важным условием успеха этих исследований».
Рафаэль боролся за то, чтобы люди, затронутые ВИЧ, имели доступ к информации о новых вариантах лечения, включая длительно действующие методы, которые могли бы улучшить качество жизни. В Африке, особенно среди африканских женщин, проблемы с профилактическими стратегиями ВИЧ — в основном в форме ежедневных таблеток — продолжались. Лекарства, которые работали на мужчинах, не работали на женщинах отчасти потому, что женщинам было сложнее, по социальным причинам, принимать таблетки каждый день.
«Инъекция была бы лучше для женщин», — сказала Паудерли. «Но доверие и участие общества имели решающее значение».
Рафаэль, занимавший пост председателя Консультативного совета PURPOSE 1 с 2019 по 2024 год, рассказал компании Gilead об основных проблемах африканского сообщества.
«В испытаниях ленакапавира мы хотели, чтобы в них участвовали молодые люди, чтобы препарат можно было одобрить для них с самого начала», — сказал Рафаэль. Поскольку молодым людям необходимо родительское согласие, она помогала родителям консультировать их по поводу того, могут ли их дети-подростки участвовать.
«Также было очень важно включить беременных женщин», — сказал Рафаэль. «Мы хотели быть уверены, что после одобрения этого препарата беременные женщины тоже смогут его получить».
Их усилия окупились, и исследование PURPOSE 1 было проведено совместно с женщинами, беременными женщинами и подростками.
«Клинические испытания никогда не были бы столь успешными, если бы не Рафаэль», — сказал Торп.
«Человеческий голос так же важен, как и наука, чтобы добиться перевода в реальный мир», — сказал Рэнни. «Лидерство Иветты — великолепный пример того, как делается великая наука».
Со своей стороны, Рафаэль отметила, что ее сотрудничество с Дасом, в ходе которого они оба учились и подталкивали друг друга, имело решающее значение.
«Я хотел бы признать бесстрашие Мупали за создание большего участия сообщества», — сказал Рафаэль. «Мы называли ее „Das-rupter“… Я участвовал в испытаниях профилактики ВИЧ в течение 25 лет, и каждый раз мы говорили, что сделаем лучше. Я думаю, что с Мупали это лучшее, что мы сделали».
Обеспечение того, чтобы люди, наиболее пострадавшие от препарата, были частью испытаний, дает еще одно преимущество, которое появляется позже. «Мы можем открывать препараты и видеть, что они успешны в испытаниях, — сказал Рафаэль, — но последующие результаты будут не такими хорошими, если некому будет «владеть» этими инновациями и выступать за то, чтобы они были доступными и недорогими. Мы не хотели, чтобы этот препарат лежал на полке».
Для Рафаэля результаты испытаний стали настоящим чудом. «Удивительно, что инъекции нужны всего два раза в год». Она сказала, что самым большим сюрпризом для нее стала 100% эффективность PURPOSE 1. «Также удивительно, что это было такое короткое испытание». В 2024 году испытание было прекращено досрочно из-за уже продемонстрированного успеха, что означало, что препарат может стать доступным раньше. «Когда появились эти новости», — сказала она, «Африка замерла».
«Испытания PURPOSE 1 и 2 являются образцами того, как лучше работать, гарантируя, что люди, которые однажды захотят использовать лекарство, будут иметь голос», — сказал Рэнни. «Это ускорит внедрение препарата с другой стороны».
Рафаэль знает, что исследования, которые сделали этот препарат, меняющий жизнь, реальностью, начались несколько десятилетий назад в лаборатории Сандквиста с изучения вирусного капсида.
«Эта работа изменила то, как люди думают о вирусных капсидах», — сказал Сандквист. «Это означало, что другие люди могли думать о капсидах как о мишенях для лекарств».
Будущее фундаментальных исследований, меняющих жизнь
Однако сегодня, когда по всей территории США происходит сокращение финансирования фундаментальных исследований, растет беспокойство. «Если в трубопроводе есть слабые места и люди не знают, на что нацеливаться, — сказал Сандквист, — то лекарства не разрабатываются».
«Наблюдая за сокращением финансирования науки, я беспокоюсь, что мы не сможем в полной мере ощутить последствия этого в течение 10 или 20 лет, поскольку именно столько времени может потребоваться, чтобы открытия нашли свое применение в жизни семей и отдельных людей».
Рафаэль обеспокоен тем, что сокращения означают, что «жизнеспасающие препараты выпадут из окна». Хотя ленакапавир сравнивают с вакциной от ВИЧ, он ею не является. «Это не последний прорыв в профилактике ВИЧ. Без постоянного финансирования профилактики и пропаганды у нас не будет завтрашних прорывов», — сказала она.
Такие программы, как Чрезвычайный план президента по борьбе со СПИДом (PEPFAR), который является ключевым компонентом глобального здравоохранения с момента его основания президентом Джорджем Бушем-младшим в 2003 году, имеют решающее значение для поддержки профилактики ВИЧ. Исследование, опубликованное в Annals of Internal Medicine в феврале этого года, сообщило, что отмена PEPFAR приведет к 601 000 смертей, связанных с ВИЧ, и 565 000 новых случаев заражения ВИЧ только в Южной Африке за 10 лет.
По состоянию на 30 апреля 2025 года текущее краткосрочное разрешение PEPFAR истекло. «Логичное финансирование для распространения ленакапавира в развивающихся странах будет поступать из PEPFAR, программы, которая была очень успешной, спасла так много жизней, но сейчас фактически находится на аппарате жизнеобеспечения», — сказал Сандквист. «Это означает, что ленакапавир действительно рискует не получить широкого распространения в местах, где он больше всего нужен».
Рэнни сказала, что надеется, что выбор победителей премии этого года послужит напоминанием спонсорам науки о важности всех этапов научных инноваций и о предоставлении науке свободы для реализации великих идей. «Важно финансировать фундаментальные исследования, поскольку мы никогда не знаем, что станет следующим открытием, которое изменит мир».
Источник: Американская ассоциация содействия развитию науки (AAAS)
