Дослідники вивчають перспективний підхід до підвищення здатності імунної системи до боротьби з раком

Дослідники з Університету Шарджі вивчають перспективний підхід, який може підвищити спроможність імунної системи боротися з раком, потенційно відкриваючи шлях до нових методів лікування.

У нещодавній статті, опублікованій у журналі Cell Death & Disease, група дослідників розглянула існуючі роботи, присвячені білку TIGIT, який перешкоджає ефективному впливу імунної системи на ракові клітини.

TIGIT, білок імунного контрольного пункту, діє як «подвійне гальмо» для імунної системи, не дозволяючи їй взаємодіяти з раковими клітинами. Він безпосередньо пригнічує імунні клітини та конкурує з активуючим сигналом, відомим як CD226.

Після інтенсивних досліджень та тестів in vitro вченим вдалося зняти це гальмо за допомогою одного препарату в лабораторних умовах, але клінічні випробування виявилися менш успішними.

Лабораторні експерименти, які вчені успішно провели, "не спрацювали для більшості пацієнтів у реальних клінічних випробуваннях", - каже Мавіє Хамад, професор молекулярної імунології в Коледжі медичних наук Університету Шарджі.

Автори пишуть: «Нещодавно незадовільні результати кількох клінічних випробувань ІІІ фази ускладнили клінічне застосування TIGIT як мішені, і такі гіганти, як Roche та BeiGene, оголосили про припинення своїх програм розробки моноклональних антитіл до TIGIT».

У статті розглядаються механізми, що лежать в основі імунодепресії, опосередкованої TIGIT, зазначаючи, що «хоча лікування інгібіторами контрольних точок імунітету (ICI) дало деякі багатообіцяючі результати в доклінічних і клінічних випробуваннях, значний відсоток (>50%) пацієнтів, як і раніше, погано реагує. У своєму огляді дослідники представляють стратегії посилення взаємодії імунної системи з раковими клітинами.

«Ми підкреслили той факт, що хоча TIGIT сам по собі не працює, у поєднанні з іншим добре відомим гальмом, званим PD-1, він виявився справжнім проривом. Було виявлено, що цей подвійний удар ефективніший у відновленні здатності імунної системи розпізнавати та знищувати ракові клітини» - Мавіє Хамад, професор молекулярної імунології, Коледж медичних наук Університету Шарджі.

PD-1, або білок запрограмованої смерті-1, є найважливішим білком імунного контрольного пункту, і разом з TIGIT вони обидва можуть пригнічувати імунітет. "Блокування обох білків набагато ефективніше, ніж блокування кожного з них окремо", - зазначив професор Хамад.

Дослідники стверджують, що завдяки новому підходу область імунотерапії на основі інгібіторів імунних контрольних точок вийшла за межі традиційних антитіл.

«Зараз основна увага приділяється розробці інноваційних стратегій наступного покоління, включаючи біспецифічні антитіла, які одночасно націлені на TIGIT і PD-1, низькомолекулярні лікарські препарати, які можуть бути більш ефективними, і генно-модифіковані клітинні терапії (CAR-T-клітини) TIGIT», - продовжив професор Хамад.

В даний час дослідники розробляють інноваційні підходи, такі як біспецифічні антитіла, низькомолекулярні лікарські препарати та генетично модифіковані CAR-T-клітини для більш ефективного впливу на TIGIT з меншою кількістю побічних ефектів.

«Рецептори імунних контрольних точок (ІК) негативно регулюють імунні реакції та відіграють вирішальну роль у підтримці самотолерантності та запобіганні аутоімунних захворювань», — сказав професор Ейад Елкорд із Центру біомедичних досліджень Школи науки, інженерії та навколишнього середовища Університету Сал.

«Однак пухлинні клітини можуть використовувати ці шляхи, щоб уникнути розпізнавання та знищення імунною системою. TIGIT став ключовим рецептором імунних контрольних точок, який має імуносупресивну дію за допомогою прямих і непрямих механізмів».

Професор Елкорд, провідний автор дослідження, зазначив, що хоча доклінічні дослідження з моноклональними антитілами, що блокують TIGIT, продемонстрували обнадійливу протипухлинну активність, клінічні випробування монотерапії проти TIGIT показали невтішні результати, що змістило увагу до альтернативних стратегій. «Наше дослідження зосереджено на відкритті та валідації пептидних інгібіторів проти TIGIT, які потенційно можуть покращити проникнення в тканини, знизити імуногенність та забезпечити покращений профіль безпеки».

Хоча огляд був опублікований лише три місяці тому, він вже привернув значну увагу. Автори сподіваються, що це викликає інтерес як у великих фармацевтичних компаній, так і у спільноти дослідників у галузі онкології.

Більше того, у ньому міститься вичерпний список клінічних випробувань (фази I-III), які проводять великі фармацевтичні компанії з використанням препаратів проти TIGIT, що демонструє значні інвестиції та участь із боку представників галузі.

Автори наголошують на практичному значенні свого дослідження для лікування раку, зазначаючи, що розробка комбінованої терапії TIGIT/PD-1, як очікується, покращить результати лікування онкологічних хворих, особливо тих, хто стійкий до існуючих методів імунотерапії.

Тим часом вони сподіваються, що фармацевтична промисловість використовує нові відкриття для створення нових типів ліків, таких як біспецифічні антитіла та інгібітори малих молекул, які можуть бути більш ефективними та простими у застосуванні, ніж традиційні антитіла.

"Модифікація CAR-T-клітин (тип клітинної терапії) для підвищення їх стійкості до гальмування TIGIT робить їх більш ефективними проти солідних пухлин", - сказав професор Хамад.

Однак він наголосив, що попереду ще багато серйозних проблем, зокрема, «визначення того, яким пацієнтам буде корисна терапія, оскільки у поточних дослідженнях відсутні надійні біомаркери для прогнозування успіху».

Він згадав, що залишається ряд прогалин у знаннях, які необхідно заповнити, наприклад, знайти надійні біомаркери для відбору пацієнтів, які найімовірніше реагують на терапію анти-TIGIT. «Вченим необхідно продовжити розробку та клінічне тестування біспецифічних антитіл, інгібіторів малих молекул і пептидних препаратів, а також розробити антитіла зі специфічними Fc-областями або кристалізованими фрагментами для виборчого виснаження регуляторних Т-клітин у пухлини без шкоди для ефекторних імунних клітин».

Інші проблеми, за словами професора Хамада, пов'язані зі сполученням блокади TIGIT з іншими методами лікування, такими як протиракові вакцини або препарати, націлені на інші імунні контрольні точки, наприклад LAG-3, для лікування «холодних» пухлин.

Джерело: Університет Шарджі