Исследователи изучают перспективный подход к повышению способности иммунной системы бороться с раком
Исследователи из Университета Шарджи изучают перспективный подход, который может повысить способность иммунной системы бороться с раком, потенциально открывая путь к новым методам лечения.
В недавней статье, опубликованной в журнале Cell Death & Disease , группа исследователей рассмотрела существующие работы, посвященные белку TIGIT, который препятствует эффективному воздействию иммунной системы на раковые клетки.
TIGIT, белок иммунного контрольного пункта, действует как «двойной тормоз» для иммунной системы, не позволяя ей взаимодействовать с раковыми клетками. Он напрямую подавляет иммунные клетки и конкурирует с активирующим сигналом, известным как CD226.
После интенсивных исследований и тестов in vitro ученым удалось снять этот тормоз с помощью одного препарата в лабораторных условиях, но клинические испытания оказались менее успешными.
Лабораторные эксперименты, которые ученые успешно провели, «не сработали для большинства пациентов в реальных клинических испытаниях», — говорит Мавие Хамад, профессор молекулярной иммунологии в Колледже медицинских наук Университета Шарджи.
Авторы пишут: «Недавно неудовлетворительные результаты нескольких клинических испытаний III фазы затруднили клиническое применение TIGIT в качестве мишени, и такие гиганты, как Roche и BeiGene, объявили о прекращении своих программ разработки моноклональных антител к TIGIT».
В статье рассматриваются механизмы, лежащие в основе иммунодепрессии, опосредованной TIGIT, отмечая, что «хотя лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI) дало некоторые многообещающие результаты в доклинических и клинических испытаниях, значительный процент (>50%) пациентов по-прежнему плохо реагирует на ICI или не реагирует вовсе». В своем обзоре исследователи представляют стратегии для усиления взаимодействия иммунной системы с раковыми клетками.
«Мы подчеркнули тот факт, что, хотя TIGIT сам по себе не работает, в сочетании с другим хорошо известным тормозом, называемым PD-1, он оказался настоящим прорывом. Было обнаружено, что этот двойной удар более эффективен в восстановлении способности иммунной системы распознавать и уничтожать раковые клетки» - Мавие Хамад, профессор молекулярной иммунологии, Колледж медицинских наук Университета Шарджи.
PD-1, или белок запрограммированной смерти-1, является важнейшим белком иммунного контрольного пункта, и вместе с TIGIT они оба могут подавлять иммунитет. «Блокирование обоих белков гораздо эффективнее, чем блокирование каждого из них по отдельности», — отметил профессор Хамад.
Исследователи утверждают, что благодаря новому подходу область иммунотерапии на основе ингибиторов иммунных контрольных точек вышла за рамки традиционных антител.
«Сейчас основное внимание уделяется разработке инновационных стратегий следующего поколения, включая биспецифические антитела, которые одновременно нацелены на TIGIT и PD-1, низкомолекулярные лекарственные препараты, которые могут быть более эффективными, и генно-модифицированные клеточные терапии (CAR- T-клетки ), разработанные для устойчивости к тормозящему эффекту TIGIT», — продолжил профессор Хамад.
В настоящее время исследователи разрабатывают инновационные подходы, такие как биспецифические антитела, низкомолекулярные лекарственные препараты и генетически модифицированные CAR-T-клетки, для более эффективного воздействия на TIGIT с меньшим количеством побочных эффектов.
«Рецепторы иммунных контрольных точек (ИК) негативно регулируют иммунные реакции и играют решающую роль в поддержании самотолерантности и предотвращении аутоиммунных заболеваний», — сказал профессор Эйад Элкорд из Центра биомедицинских исследований Школы науки, инженерии и окружающей среды Университета Салфорда, Манчестер.
«Однако опухолевые клетки могут использовать эти пути, чтобы избежать распознавания и уничтожения иммунной системой. TIGIT стал ключевым рецептором иммунных контрольных точек, который оказывает иммуносупрессивное действие посредством прямых и непрямых механизмов».
Профессор Элкорд, ведущий автор исследования, отметил, что, хотя доклинические исследования с моноклональными антителами, блокирующими TIGIT, продемонстрировали обнадеживающую противоопухолевую активность, клинические испытания монотерапии против TIGIT показали неутешительные результаты, что сместило внимание к альтернативным стратегиям. «Наше исследование сосредоточено на открытии и валидации пептидных ингибиторов против TIGIT, которые потенциально могут улучшить проникновение в ткани, снизить иммуногенность и обеспечить улучшенный профиль безопасности».
Хотя обзор был опубликован всего три месяца назад, он уже привлек значительное внимание. Авторы надеются, что это вызовет интерес как у крупных фармацевтических компаний, так и у сообщества исследователей в области онкологии.
Более того, в нем содержится исчерпывающий список клинических испытаний (фазы I-III), проводимых крупными фармацевтическими компаниями с использованием препаратов против TIGIT, что демонстрирует значительные инвестиции и участие со стороны представителей отрасли.
Авторы подчеркивают практическое значение своего исследования для лечения рака, отмечая, что разработка комбинированной терапии TIGIT/PD-1, как ожидается, улучшит результаты лечения онкологических больных, особенно тех, кто устойчив к существующим методам иммунотерапии.
Тем временем они надеются, что фармацевтическая промышленность использует новые открытия для создания новых типов лекарств, таких как биспецифические антитела и ингибиторы малых молекул, которые могут быть более эффективными и простыми в применении, чем традиционные антитела.
«Модификация CAR-T-клеток (тип клеточной терапии) для повышения их устойчивости к торможению TIGIT делает их более эффективными против солидных опухолей», — сказал профессор Хамад.
Однако он подчеркнул, что впереди еще много серьезных проблем, в частности, «определение того, каким пациентам будет полезна терапия, поскольку в текущих исследованиях отсутствуют надежные биомаркеры для прогнозирования успеха».
Он упомянул, что остается ряд пробелов в знаниях, которые необходимо восполнить, например, найти надежные биомаркеры для отбора пациентов, наиболее вероятно реагирующих на терапию анти-TIGIT. «Ученым необходимо продолжить разработку и клиническое тестирование биспецифических антител, ингибиторов малых молекул и пептидных препаратов, а также разработать антитела со специфическими Fc-областями, или кристаллизуемыми фрагментами, для избирательного истощения регуляторных Т-клеток в опухоли без вреда для эффекторных иммунных клеток».
Другие проблемы, по словам профессора Хамада, связаны с сочетанием блокады TIGIT с другими методами лечения, такими как противораковые вакцины или препараты, нацеленные на другие иммунные контрольные точки, например LAG-3, для лечения «холодных» опухолей.
Источник: Университет Шарджи