Вчені визначили оптимальну область мозку для лікування есенціального тремору
Стаття
Нещодавнє дослідження, опубліковане в журналі Immunity, повідомляє про новий обчислювальний метод (EVE-Vax), який використовує структуру EVEscape для розробки антигенів, які віщують ухилення від імунного контролю, що спостерігається в майбутніх варіантах вірусу.
Нові вірусні варіанти підривають ефективність існуючих вакцин
Стрімка еволюція вірусів постійно ставить під сумнів ефективність медичних втручань і вакцин. Наразі ми оцінюємо втручання, оцінюючи попередні або циркулюючі варіанти. Це підтверджується повторюваними проривними інфекціями, що спостерігаються під час пандемії коронавірусної хвороби (COVID-19) 2019 року, спричиненої важким вірусом гострого респіраторного коронавірусу 2 (SARS-CoV-2). Це підкреслює потребу в більш проактивних стратегіях для протидії вірусній еволюції.
Структури, які передбачають мутації, що ухиляються від імунітету, можуть сприяти виробленню вірусних білків і оцінці ефективності антитіл, викликаних вакциною. Для досягнення цієї мети використовувалися як експериментальні, так і обчислювальні методи, але експериментальні методи мають обмеження, включаючи часте використання сироватки крові пацієнтів, яка може бути недоступною на ранніх стадіях спалаху, обмежується субдоменом антигену тощо. Однак ці методи сприяють генерації антигенів, які включають нові мутаційні комбінації, які дозволяють уникнути нейтралізації.
Комп'ютерні моделі допомагають подолати деякі з вищезазначених обмежень, про що свідчить EVEscape, обчислювальна модель глибокого навчання, яка точно передбачила мутації, що ухиляються від імунітету, при грипі, вірусі Ласса, SARS-CoV-2 та ВІЛ. Однак ще належить продемонструвати, чи генерують обчислювальні методи функціональні антигени, які віщують ухилення від імунітету.
Про дослідження
Це дослідження обчислювально генерує та експериментально перевіряє спайкові білки SARS-CoV-2 з новими мутаційними комбінаціями за допомогою конвеєра дизайну EVE-Vax. Оцінені мутації були репрезентативними для майбутньої антигенної еволюції. Вісімдесят три нові версії спайкового білка SARS-CoV-2 були розроблені з використанням EVE-Vax. Кожна нова версія включала різну комбінацію до десяти нових мутацій щодо її фонового варіанту інтересу (VOC), а деякі конструкції містили до 46 мутацій щодо предкового штаму B.1. Домен зв'язування рецепторів (RBD) мав 57% мутацій, тоді як 40% були в N-термінальному домені (NTD).
П'ять варіантів фонів збурень (ЛОС) були використані для розробки 83 мультимутантних повнорозмірних конструкцій шипів, а саме B.1, BA.4/5, BA.2.12.1, BA.2.75 та XBB. Вони були розроблені як псевдотипи інфекції з одним циклом, метод, який дозволяє безпечно проводити лабораторну оцінку, оскільки псевдовіруси не розмножуються. Комп'ютерні та експериментальні дослідники об'єдналися, щоб оцінити чутливість до нейтралізації проти поліклональних імунних сироваток. Сироватки були отримані з дев'яти різних панелей людської сироватки, що представляють різні історії впливу COVID-19. Шипи, розроблені EVE-Vax, імітували профілі імунного ухилення нових ЛОС. EVE-Vax оцінював ймовірність втечі антитіл, беручи до уваги три біологічно значущі обмеження: вплив на фізичну форму, доступність антитіл та потенційну можливість порушення зв'язування антитіл.
Результати дослідження
Дев'яносто відсотків розроблених конструкцій були інфекційними. Вісім неінфекційних конструктів були пов'язані з двома основними причинами: чотири містили триплет мутацій (L452R, F490R і Q493S) ближчі за тривимірною структурою, ніж пандемічні триплети, а решта чотири були розроблені з використанням моделі, навченої виключно на послідовностях до пандемії. Тим не менш, 90% успіху заслуговує на похвалу і перевищує очікувані показники для випадково введених мутацій, пропонуючи ідеї для вдосконалення алгоритму проектування EVE-Vax.
Шипи, розроблені на ранніх варіантах SARS-CoV-2, продемонстрували стійкість до нейтралізації, як і наступні варіанти, причому CH.1.1 і XBB показали найбільшу стійкість серед фактичних варіантів порівняно з їхніми батьківськими варіантами. Більшість варіантів продемонстрували вищий рівень ухилення від антитіл порівняно з їхнім батьківським варіантом. Виняток становили XBB.1, BQ.1.1 і XBB.1.5. Нові варіанти показали майже чотирикратне (3,9 рази) зниження середніх геометричних титрів ID50 порівняно з їхнім батьківським варіантом у середньому. Крім того, було відзначено, що варіанти з більш високим рівнем ухилення від антитіл мали знижену заразність в порівнянні з батьківськими варіантами.
В середньому, шипи, розроблені EVE-vax, показали зниження в 1,9 рази (з діапазоном від 0,5 до 5,31 разів) в середньому геометричному титрі ID50 по відношенню до батьківського варіанту. Дизайни, розроблені EVE-vax на конкретних фонах, показали подібну стійкість до нейтралізації або ухилення від антитіл порівняно з варіантами SARS-CoV-2, які еволюціонували природним шляхом з тих самих фонів. Таким чином, ці конструкти можуть слугувати корисними проксі для майбутньої еволюції SARS-CoV-2.
Конструкції EVE-Vax змогли відтворити антигенні профілі, подібні до майбутніх варіантів, використовуючи лише дані, доступні на момент VOC. Більш ранні конструкції варіантів продемонстрували антигенну схожість з більш пізніми варіантами, що з'явилися під час пандемії. Наприклад, один фоновий дизайн B.1 (B.1-4a) показав зниження чутливості нейтралізації в 3,9 рази в порівнянні з B.1, перевищуючи стабільність варіантів Alpha, Delta і Gamma. Крім того, конструкція BA.2.12.1-5a імітувала нейтральність BA.2.75, яка з'явилася пізніше, а проекти XBB, що містять мутації L452R або S494R, нагадували профіль нейтралізації HV.1, що містить L452R.
Для оцінки бівалентної бустерної вакцини B.1-BA.4/5 використовувалися конструкти, а високі титри проти варіантів BA.2.75, BQ.1, BQ.1.1 та XBB вказували на достатній захист. Спостерігалося ряд ухилень від антитіл по відношенню до конструкцій, розроблених на основі BA.2.75 і XBB. При оцінці вакцин на основі наночастинок вони продукували вищі нейтралізуючі титри проти майбутніх варіантів SARS-CoV-2 порівняно з бівалентними бустерами мРНК.
Нарешті, було проведено порівняння експериментального та обчислювального підходів до прогнозування пандемічних мутацій та створення конструктів імунної втечі. Обидва підходи змогли виявити позиції, які під час пандемії часто мутували швидше, ніж випадковий вибір. Обчислювальні методи могли ідентифікувати більшість мутацій пагонів, виявлених в експериментальних конструкціях, шляхом коригування порогу виявлення EVE-Vax. На противагу цьому, експериментальні дані, ймовірно, не виявили б унікальних мутацій, присутніх у конструкціях EVE-Vax, що доводить потенціал EVE-Vax як альтернативного або додаткового підходу до високопродуктивних експериментальних методів.
Визнані обмеження
Хоча ці результати є багатообіцяючими, дослідники підкреслили в статті, що метод EVE-Vax в його нинішньому вигляді в першу чергу зосереджений на нейтралізації антитіл. Такі важливі аспекти, як Т-клітин-опосередкований імунітет, який важливий для довгострокового захисту, ще не були включені. Крім того, успіх цих обчислювальних підходів залежить від достатньої кількості даних еволюційних послідовностей для ефективного навчання моделі. Узагальнюваність цього методу для всіх вірусних антигенів і потенційна можливість неправильного використання прогностичних технологій також вимагають ретельного розгляду і подальшого вивчення.
Висновки
Підводячи підсумок, можна сказати, що інструмент штучного інтелекту EVE-Vax продемонстрував свою здатність передбачати та проектувати вірусні білки, які можуть з'явитися в майбутньому. Ці розроблені конструкції викликали схожі імунні відповіді на вірус SARS-CoV-2, як було відзначено в реальних вірусних білках, які з'явилися під час пандемії. EVE-Vax може сприяти розробці вакцин і терапевтичних засобів для захисту від майбутніх варіантів вірусів, які швидко розвиваються.
