Ученые определили оптимальную область мозга для лечения эссенциального тремора
Статья
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Immunity, сообщается о новом вычислительном методе (EVE-Vax), который использует структуру EVEscape для разработки антигенов , которые предвещают ускользание от иммунного контроля, отмеченное у будущих вирусных вариантов.
Новые вирусные варианты подрывают эффективность существующих вакцин
Быстрая вирусная эволюция постоянно ставит под сомнение эффективность медицинских вмешательств и вакцин. В настоящее время мы оцениваем вмешательства, оценивая прошлые или циркулирующие варианты. Это подтверждается повторяющимися прорывными инфекциями, наблюдаемыми во время пандемии коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванной вирусом тяжелого острого респираторного коронавируса 2 (SARS-CoV-2). Это подчеркивает необходимость более активных стратегий противодействия вирусной эволюции.
Структуры, предсказывающие мутации, уклоняющиеся от иммунитета, могут способствовать разработке вирусных белков и оценке эффективности антител, вызванных вакциной. Для достижения этой цели использовались как экспериментальные, так и вычислительные методы, но экспериментальные методы имеют ограничения, включая частое использование сывороток пациентов, которые могут быть недоступны на ранних стадиях вспышки, ограничены субдоменом антигена и т. д. Однако эти методы способствуют генерации антигенов, включающих новые мутационные комбинации, которые избегают нейтрализации.
Вычислительные модели помогают преодолеть некоторые из вышеупомянутых ограничений, о чем свидетельствует EVEscape, вычислительная модель глубокого обучения, которая точно предсказала мутации, ускользающие от иммунитета, в гриппе, вирусе Ласса, SARS-CoV-2 и ВИЧ. Однако еще предстоит продемонстрировать, генерируют ли вычислительные методы функциональные антигены, которые предвещают ускользание от иммунитета.
Об исследовании
В этом исследовании вычислительно генерируются и экспериментально тестируются белки шипов SARS-CoV-2 с новыми мутационными комбинациями с использованием конвейера проектирования EVE-Vax. Оцененные мутации были репрезентативными для будущей антигенной эволюции. Восемьдесят три новых версии белка «шипа» SARS-CoV-2 были разработаны с использованием EVE-Vax. Каждая новая версия включала в себя различную комбинацию до десяти новых мутаций относительно ее фонового варианта, представляющего интерес (VOC), а некоторые конструкции содержали до 46 мутаций относительно предкового штамма B.1. Домен связывания рецептора (RBD) имел 57% мутаций, в то время как 40% были в N-концевом домене (NTD).
Пять вариантов фонов беспокойства (VOC) были использованы для разработки 83 многомутантных полноразмерных конструкций шипов, а именно B.1, BA.4/5, BA.2.12.1, BA.2.75 и XBB. Они были спроектированы как псевдотипы инфекции с одним циклом, метод, который позволяет проводить безопасную лабораторную оценку, поскольку псевдовирусы нерепликативные. Исследователи вычислительных и экспериментальных исследований объединились для оценки восприимчивости к нейтрализации против поликлональных иммунных сывороток. Сыворотки были получены из девяти различных панелей человеческой сыворотки, представляющих различные истории воздействия COVID-19. Шипы, разработанные EVE-Vax, имитировали профили иммунного ускользания новых VOC. EVE-Vax оценивала вероятность ускользания антител, учитывая три биологически значимых ограничения: влияние на приспособленность, доступность для антител и потенциал нарушения связывания антител.
Результаты исследования
Девяносто процентов разработанных конструкций были инфекционными. Восемь неинфекционных конструкций были приписаны двум основным причинам: четыре содержали триплет мутаций (L452R, F490R и Q493S), более близкий по трехмерной структуре, чем пандемические триплеты, а остальные четыре были разработаны с использованием модели, обученной исключительно на предпандемических последовательностях. Тем не менее, 90%-ный показатель успеха заслуживает похвалы и превышает ожидаемые показатели для случайно введенных мутаций, предлагая идеи для уточнения алгоритма проектирования EVE-Vax.
Шипы, разработанные на ранних вариантах SARS-CoV-2, показали устойчивость к нейтрализации, как и последующие варианты, при этом наибольшую устойчивость среди фактических вариантов по сравнению с их родителем продемонстрировали CH.1.1 и XBB. Большинство вариантов показали более высокий уровень ускользания от антител по сравнению с их родительским вариантом. Исключениями были варианты XBB.1, BQ.1.1 и XBB.1.5. Новые варианты показали почти четырехкратное (3,9-кратное) снижение геометрических средних титров ID50 по сравнению с их родительским вариантом в среднем. Кроме того, было отмечено, что варианты с более высоким уровнем ускользания от антител имели пониженную инфекционность по сравнению с родительскими вариантами.
В среднем, шипы, разработанные EVE-vax, показали 1,9-кратное снижение (с диапазоном от 0,5 до 5,31 раза) геометрического среднего титра ID50 относительно родительского варианта. Конструкции, разработанные EVE-vax на определенных фонах, показали схожую устойчивость к нейтрализации или ускользание от антител по сравнению с вариантами SARS-CoV-2, которые эволюционировали естественным образом из тех же фонов. Следовательно, эти конструкции могут служить полезными прокси для будущей эволюции SARS-CoV-2.
Конструкции EVE-Vax смогли воспроизвести антигенные профили, аналогичные будущим вариантам, используя только данные, доступные на момент появления VOC. Более ранние конструкции вариантов показали антигенное сходство с более поздними появляющимися вариантами во время пандемии. Например, один дизайн B.1-background (B.1-4a) показал 3,9-кратное снижение чувствительности нейтрализации по сравнению с B.1, превысив устойчивость вариантов Alpha, Delta и Gamma. Кроме того, разработанный дизайн BA.2.12.1-5a имитировал нейтрализуемость BA.2.75, который появился позже, а дизайны XBB, содержащие мутации L452R или S494R, напоминали профиль нейтрализации HV.1, содержащего L452R.
Конструкции использовались для оценки двухвалентной бустерной вакцины B.1-BA.4/5, и высокие титры против вариантов BA.2.75, BQ.1, BQ.1.1 и XBB свидетельствовали об достаточной защите. Был отмечен ряд ускользания антител в отношении конструкций, разработанных на основе BA.2.75 и XBB. При оценке вакцин на основе наночастиц они вызывали более высокие нейтрализующие титры против будущих вариантов SARS-CoV-2 по сравнению с двухвалентными бустерами мРНК.
Наконец, были сравнены экспериментальные и вычислительные подходы к прогнозированию пандемических мутаций и созданию конструкций иммунного побега. Оба подхода смогли обнаружить позиции, которые часто мутировали с большей скоростью во время пандемии, чем случайный выбор. Вычислительные методы могли идентифицировать большинство мутаций побега, обнаруженных в экспериментальных проектах, путем корректировки порога обнаружения EVE-Vax. Напротив, экспериментальные данные, вероятно, не идентифицировали бы уникальные мутации, присутствующие в конструкциях EVE-Vax, что доказывает потенциал EVE-Vax как альтернативного или дополнительного подхода к высокопроизводительным экспериментальным методам.
Признанные ограничения
Хотя эти результаты многообещающие, исследователи подчеркнули в статье, что метод EVE-Vax в его нынешнем виде в первую очередь фокусируется на нейтрализации антител. Такие важные аспекты, как иммунитет, опосредованный Т-клетками, который важен для долгосрочной защиты, еще не были включены. Кроме того, успех этих вычислительных подходов зависит от достаточных данных эволюционной последовательности для эффективного обучения модели. Обобщаемость этого метода для всех вирусных антигенов и потенциал для неправильного использования предиктивных технологий также требуют тщательного рассмотрения и дальнейшего изучения.
Выводы
Подводя итог, можно сказать, что инструмент искусственного интеллекта EVE-Vax продемонстрировал свою способность предсказывать и проектировать вирусные белки, которые могут появиться в будущем. Эти разработанные конструкции вызвали аналогичные иммунные реакции в отношении вируса SARS-CoV-2, как отмечено в реальных вирусных белках, которые появились во время пандемии. EVE-Vax может способствовать разработке вакцин и терапевтических средств для защиты от будущих вариантов вирусов, которые быстро эволюционируют.
