Болезнь Паркинсона может быть вызвана дефицитом железа, а не его избытком

В недавней статье, опубликованной в журнале Journal of Clinical Investigation , исследователи обсудили доказательства, которые ставят под сомнение давнее научное убеждение о том, что болезнь Паркинсона обычно связывают с токсической перегрузкой железом в головном мозге. Вместо этого они утверждали, что болезнь может быть связана с функциональным дефицитом железа, при котором количество биологически усваиваемого железа низкое, несмотря на высокое общее содержание железа, и может сосуществовать с регионально повышенными сигналами железа. Восстановление доступности железа, а не его удаление, может представлять собой возможный путь лечения.

На протяжении десятилетий аномальное накопление железа связывали с болезнью Паркинсона, особенно в чёрной субстанции — области мозга, наиболее поражаемой у больных этим заболеванием. Эта связь привела к доминирующей гипотезе о том, что избыток железа вызывает нейродегенерацию посредством окислительного стресса и железозависимых путей клеточной смерти, таких как ферроптоз, хотя причинная роль ферроптоза в развитии болезни Паркинсона до сих пор остаётся предметом дискуссий.

Недавние клинические исследования показывают, что хелатирование железа с помощью проникающего в мозг препарата деферипрона может ухудшить симптомы, особенно у пациентов, которые еще не начали дофаминергическую терапию. Эти неожиданные результаты заставили пересмотреть роль железа при болезни Паркинсона и открыли возможность для альтернативного объяснения — функционального дефицита железа. В таких случаях общий уровень железа нормальный или, возможно, повышенный, даже если биодоступного двухвалентного железа (Fe²⁺ ) , необходимого для клеточных процессов, недостаточно.

От заместительной терапии дофамина до биологии железа

Современное лечение болезни Паркинсона началось с открытия того, что леводопа (L-ДОФА) может восстанавливать двигательную функцию, компенсируя потерю дофамина в базальных ганглиях. Эта стратегия впоследствии была подтверждена данными, свидетельствующими о снижении активности тирозингидроксилазы ( ТГ ), железозависимого фермента, ответственного за инициирование синтеза дофамина. Ранние биохимические исследования показали, что железо сильно стимулирует активность ТГ.

Эти данные послужили толчком к проведению первых клинических экспериментов с применением препаратов железа. В отчетах, опубликованных в 1980-х годах, описывалось существенное улучшение симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию железом. Некоторые из них смогли уменьшить или полностью отказаться от приема дофаминергических препаратов. Хотя в этих исследованиях отсутствовал современный дизайн клинических испытаний, они показали, что дефицит железа, а не его избыток, может ограничивать выработку дофамина у больных этим заболеванием.

Гипотеза о токсичности железа

Несмотря на первоначальные предположения о пользе железа, наблюдался заметный сдвиг в сторону гипотезы о переизбытке железа, поскольку исследования с помощью методов визуализации и гистологии выявили повышенное содержание железа в чёрной субстанции головного мозга при болезни Паркинсона. Эти данные, в сочетании с растущим интересом к окислительному стрессу и ферроптозу, укрепили убеждение в том, что избыток железа токсичен и его следует удалять.

Однако отсутствие пользы и потенциальный вред, наблюдаемые в исследованиях хелатирования железа, напрямую ставят под сомнение эту модель. Если бы переизбыток железа действительно был причиной болезни Паркинсона, удаление железа должно было бы улучшить результаты лечения. Вместо этого ухудшение симптомов предполагает, что удаление железа может лишить и без того уязвимые нейроны железа, необходимого им для выживания и функционирования, особенно на ранних стадиях заболевания.

Кажущаяся переизбыток железа может вводить в заблуждение

Ключевой вывод этой точки зрения заключается в том, что не всё железо биологически эквивалентно. Трехвалентное железо (Fe³⁺ ), которое относительно инертно, легче обнаруживается с помощью МРТ и гистологических методов, поскольку оно хранится в плотных формах, таких как ферритин и нейромеланин. В отличие от него, Fe²⁺ является активной формой, необходимой для ферментативных реакций, синтеза дофамина и митохондриального дыхания.

МРТ не позволяет различать Fe³⁺ и Fe²⁺ , а также определить, какие типы клеток или субклеточные компартменты содержат железо. В результате усиление сигналов железа на МРТ может отражать секвестрацию неиспользуемого Fe³⁺, а не избыток функционального железа. Аналогичные закономерности наблюдаются при хроническом воспалении , когда железо секвестрируется в запасные формы, что приводит к клеточному дефициту железа, несмотря на повышенный уровень железа в тканях.

Дополнительные механизмы могут усугубить эту проблему при болезни Паркинсона, включая лизосомальную дисфункцию, которая препятствует высвобождению железа в цитоплазму, и секвестрацию железа внутри глиальных клеток, а не в дофаминергических нейронах. В совокупности эти процессы могут создавать иллюзию переизбытка железа, в то время как сами нейроны испытывают его дефицит.

Поддержка низкой биодоступности железа

Ряд доказательств подтверждает гипотезу о функциональном дефиците железа. Такие заболевания, как марганцевая интоксикация, напоминают болезнь Паркинсона и нарушают метаболизм железа, снижая активность железозависимых ферментов, таких как тирозингидроксилаза и митохондриальная аконитаза. Аналогичным образом, генетические заболевания, объединенные в группу NBIA, характеризуются накоплением железа, нарушением его утилизации и дофаминергической дисфункцией.

Экспериментальные исследования предоставляют более прямые доказательства. Удаление рецептора трансферрина в дофаминергических нейронах мышей вызывает дефицит железа, потерю нейронов и двигательные симптомы, сходные с болезнью Паркинсона. Эпидемиологические данные также связывают анемию и недавнее донорство крови с повышенным риском болезни Паркинсона, хотя эти ассоциации носят наблюдательный характер и не могут установить причинно-следственную связь.

Последствия для будущей терапии

В совокупности имеющиеся данные опровергают идею о том, что переизбыток железа является основной причиной болезни Паркинсона. Вместо этого многие результаты лучше объясняются моделью функционального дефицита железа, при которой железо присутствует, но биологически недоступно. Эта модель объясняет, почему хелатирование железа может ухудшать симптомы и почему восстановление биодоступности железа, а не его бесконтрольное удаление, может потребовать дальнейшего исследования с учетом стадии заболевания и предшествующего лечения дофаминергическими препаратами.