Хвороба Паркінсона може бути викликана дефіцитом заліза, а не його надлишком
У нещодавній статті, опублікованій у журналі Journal of Clinical Investigation, дослідники обговорили докази, які ставлять під сумнів давнє наукове переконання про те, що хворобу Паркінсона зазвичай пов'язують із токсичним навантаженням залізом у головному мозку. Натомість вони стверджували, що хвороба може бути пов'язана з функціональним дефіцитом заліза, при якому кількість заліза, що біологічно засвоюється, низька, незважаючи на високий загальний вміст заліза, і може співіснувати з регіонально підвищеними сигналами заліза. Відновлення доступності заліза, а не його видалення, може бути можливим шляхом лікування.
Протягом десятиліть аномальне накопичення заліза пов'язували з хворобою Паркінсона, особливо в чорній субстанції — області мозку, що найбільше уражається у хворих на це захворювання. Цей зв'язок призвів до домінуючої гіпотези про те, що надлишок заліза викликає нейродегенерацію за допомогою окислювального стресу та залізозалежних шляхів клітинної смерті, таких як ферроптоз, хоча причинна роль ферроптозу у розвитку хвороби Паркінсона досі залишається предметом дискусій.
Нещодавні клінічні дослідження показують, що хелатування заліза за допомогою препарату деферипрону, що проникає в мозок, може погіршити симптоми, особливо у пацієнтів, які ще не почали дофамінергічну терапію. Ці несподівані результати змусили переглянути роль заліза при хворобі Паркінсона та відкрили можливість альтернативного пояснення — функціонального дефіциту заліза. У таких випадках загальний рівень заліза нормальний або, можливо, підвищений, навіть якщо біодоступного двовалентного заліза (Fe²⁺), необхідного для клітинних процесів, недостатньо.
Від замісної терапії дофаміну до біології заліза
Сучасне лікування хвороби Паркінсона почалося відкриття того, що леводопа (L-ДОФА) може відновлювати рухову функцію, компенсуючи втрату дофаміну в базальних гангліях. Ця стратегія згодом була підтверджена даними, що свідчать про зниження активності тирозингідроксилази (ТГ), залізозалежного ферменту, відповідального за ініціювання синтезу дофаміну. Ранні біохімічні дослідження показали, що залізо стимулює активність ТГ.
Ці дані послужили поштовхом до проведення перших клінічних експериментів із застосуванням препаратів заліза. У звітах, опублікованих у 1980-х роках, описувалося суттєве покращення симптомів у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які отримували терапію залізом. Деякі з них змогли зменшити або повністю відмовитися від прийому дофамінергічних препаратів. Хоча в цих дослідженнях був відсутній сучасний дизайн клінічних випробувань, вони показали, що дефіцит заліза, а не його надлишок, може обмежувати вироблення дофаміну у хворих на це захворювання.
Гіпотеза про токсичність заліза
Незважаючи на початкові припущення про користь заліза, спостерігалося помітне зрушення у бік гіпотези про надлишок заліза, оскільки дослідження за допомогою методів візуалізації та гістології виявили підвищений вміст заліза в чорній субстанції головного мозку при хворобі Паркінсона. Ці дані, у поєднанні з зростаючим інтересом до окислювального стресу та ферроптозу, зміцнили переконання в тому, що надлишок заліза токсичний і його слід видаляти.
Однак відсутність користі та потенційна шкода, що спостерігаються в дослідженнях хелатування заліза, безпосередньо ставлять під сумнів цю модель. Якби надлишок заліза справді був причиною хвороби Паркінсона, видалення заліза мало б покращити результати лікування. Натомість погіршення симптомів передбачає, що видалення заліза може позбавити і без того вразливі нейрони заліза, необхідного їм для виживання та функціонування, особливо на ранніх стадіях захворювання.
Надлишок заліза, що здається, може вводити в оману
Ключовий висновок цієї точки зору полягає в тому, що не все залізо є біологічно еквівалентним. Тривалентне залізо (Fe³⁺ ), яке відносно інертне, легше виявляється за допомогою МРТ та гістологічних методів, оскільки воно зберігається у щільних формах, таких як феритин та нейромеланін. На відміну від нього, Fe²⁺ є активною формою, необхідною для ферментативних реакцій, синтезу дофаміну та мітохондріального дихання.
МРТ не дозволяє розрізняти Fe³⁺ та Fe²⁺, а також визначити, які типи клітин або субклітинні компартменти містять залізо. В результаті посилення сигналів заліза на МРТ може відображати секвестрацію Fe³⁺, що не використовується, а не надлишок функціонального заліза. Аналогічні закономірності спостерігаються при хронічному запаленні коли залізо секвеструється в запасні форми, що призводить до клітинного дефіциту заліза, незважаючи на підвищений рівень заліза в тканинах.
Додаткові механізми можуть посилити цю проблему при хворобі Паркінсона, включаючи лізосомальну дисфункцію, яка перешкоджає вивільненню заліза в цитоплазму, та секвестрацію заліза всередині гліальних клітин, а не дофамінергічних нейронах. У сукупності ці процеси можуть створити ілюзію надлишку заліза, тоді як самі нейрони відчувають його дефіцит.
Підтримка низької біодоступності заліза
Ряд доказів підтверджує гіпотезу про функціональний дефіцит заліза. Такі захворювання, як марганцева інтоксикація, нагадують хворобу Паркінсона та порушують метаболізм заліза, знижуючи активність залізозалежних ферментів, таких як тирозингідроксилаза та мітохондріальна аконітаза. Аналогічним чином, генетичні захворювання, об'єднані у групу NBIA, характеризуються накопиченням заліза, порушенням його утилізації та дофамінергічною дисфункцією.
Експериментальні дослідження надають більш прямі докази. Видалення рецептора трансферину в дофамінергічних нейронах мишей викликає дефіцит заліза, втрату нейронів та рухові симптоми, подібні до хвороби Паркінсона. Епідеміологічні дані також пов'язують анемію та недавнє донорство крові з підвищеним ризиком хвороби Паркінсона, хоча ці асоціації мають спостережний характер і не можуть встановити причинно-наслідкового зв'язку.
Наслідки для майбутньої терапії
У сукупності наявні дані спростовують ідею про те, що надлишок заліза є основною причиною хвороби Паркінсона. Натомість багато результатів краще пояснюються моделлю функціонального дефіциту заліза, при якій залізо присутнє, але біологічно недоступне. Ця модель пояснює, чому хелатування заліза може погіршувати симптоми і чому відновлення біодоступності заліза, а не його безконтрольне видалення може вимагати подальшого дослідження з урахуванням стадії захворювання та попереднього лікування дофамінергічними препаратами.