Исследовательская группа Института нейронаук Барселонского университета (UBneuro) обнаружила новые молекулярные механизмы, связанные с когнитивным снижением, связанным с болезнью Альцгеймера, наиболее распространенной деменцией. Это исследование, проведенное на животных моделях с этим заболеванием, впервые описывает решающую роль белка RTP801 в клетках, известных как астроциты, в ходе прогрессирования этого нейродегенеративного заболевания.
Статья, опубликованная в журнале Alzheimer's & Dementia — главном издании Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера — открывает новый сценарий для описания новых терапевтических целей в борьбе с этим заболеванием.
Исследование было проведено исследователем Альмуденой Чикоте и членами группы под руководством профессора Кристины Малагелады с факультета медицины и наук о здоровье UB и UBneuro в сотрудничестве с экспертами из Центра производства и валидации передовых методов лечения UB (Creatio), Института биомедицинских исследований Августа Пи-и-Суньера (IDIBAPS) и Сетевого центра биомедицинских исследований нейродегенеративных заболеваний (CIBERNED).
Белок RTP801, астроциты и нейродегенерация
При болезни Альцгеймера, которая до сих пор неизлечима, происходит накопление β-амилоидных бляшек снаружи нейронов и гиперфосфорилированных бутонов тау-белка внутри нейронов. Белок RTP801, кодируемый геном DDIT4 в нейронах гиппокампа, участвует в процессе нейровоспаления , нейротоксичности и прогрессирования заболевания, как подробно описано группой в предыдущей статье ( Cell Death and Disease , 2021).
Как и в других заболеваниях, которые изменяют функцию мозга и вызывают гибель клеток, эта патология включает в себя сложное взаимодействие между различными типами клеток в центральной нервной системе . Теперь новое исследование впервые описывает критическую роль белка RTP801 в астроцитах, специфических клетках мозга, участвующих в нейровоспалении, синаптической регуляции и гомеостазе мозга.
«Астроциты, которые ранее считались пассивными поддерживающими клетками, действуют как активные регуляторы нейродегенеративных процессов, включая поддержание возбуждающе-ингибиторного баланса и нейроиммунных реакций. RTP801 — это белок реакции на стресс, участвующий в нейронной дисфункции, но его конкретная роль в астроцитах не была хорошо известна», - Кристина Малагелада, кафедра биомедицины и CIBERNED Университетского университета
Используя методы генной терапии , команда исследовала эффекты подавления экспрессии белка RTP801 в дорсальных астроцитах гиппокампа в животных моделях заболевания. Исследование проанализировало влияние подавления гена на пространственную память, парвальбумин-положительные (PV+) интернейроны и функциональную связность мозга, которые взаимосвязаны через функцию ингибирующих нейронных цепей.
«При болезни Альцгеймера дисфункция этих цепей приводит к когнитивным нарушениям, эмоциональной дисрегуляции и нарушению активности мозговых сетей, которые являются ключевыми аспектами прогрессирования заболевания. Кроме того, мы также изучили его влияние на нейровоспалительные маркеры, в частности астроглиоз, микроглиоз и активацию инфламмасом», — объясняет исследователь Альмудена Чикоте (UBneuro и CIBERNED), первый автор статьи.
Согласно исследованию, когда уровни RTP801 снижаются в астроцитах в животной модели болезни Альцгеймера, гиперсвязность этих мозговых сетей также снижается. Таким образом, нормализация экспрессии RTP801 поможет восстановить связность мозговых сетей, аналогичную таковой у здоровых людей.
Метаболические и нейронные изменения
Команда также обнаружила, что уровни ГАМК — нейротрансмиттера, необходимого для подавления возбудимости мозга — снижаются в животных моделях болезни Альцгеймера. Однако это состояние может быть частично обращено вспять, если подавить экспрессию белка RTP801 в астроцитах. Эти метаболические изменения были связаны с потерей определенного типа синтезирующих ГАМК интернейронов PV+ в гиппокампе.
«Таким образом, подавление белка RTP801 может помочь обратить вспять часть повреждений интернейронов PV+ в гиппокампе, и это может помочь восстановить адекватную выработку ГАМК и улучшить работу мозга», — отмечает Альмудена Чикоте.
Исследование также предполагает, что аномальная связность мозговых сетей — гиперсвязность или повышенная активность мозговых сетей — наблюдаемая в некоторых моделях, может быть объяснена токсичностью белка RTP801 в нейронах PV+ в гиппокампе, которые являются ключевыми производителями ГАМК. «Снижение RTP801 частично восстановило эти нейроны и улучшило уровни ГАМК», — говорит исследователь.
Группа планирует расширить направления исследований, чтобы подкрепить результаты исследований in vitro и подтвердить возможность использования подавления белка RTP801 в будущих терапевтических стратегиях по борьбе с болезнью Альцгеймера.
Источник: Университет Барселоны
