Исследователи разработали новую шкалу для прогнозирования риска рака печени
Исследователи под руководством Сянь-Ян Циня из Центра интегративной медицины RIKEN (IMS) в Японии разработали шкалу, прогнозирующую риск развития рака печени. Исследование, опубликованное в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , устанавливает, что белок MYCN стимулирует развитие опухолей печени, в частности, опухолей, встречающихся в наиболее смертоносном подтипе рака печени. В исследовании описывается микроокружение генов, обеспечивающих сверхэкспрессию MYCN, и представлен алгоритм машинного обучения, использующий эти данные для прогнозирования вероятности развития опухолей в здоровой печени.
Рак печени, или гепатоцеллюлярная карцинома, ежегодно уносит жизни более 800 000 человек во всем мире. Уровень смертности очень высок, поскольку рак часто остается незамеченным до поздних стадий, а частота рецидивов составляет от 70% до 80%. В надежде найти столь необходимый метод точного прогнозирования риска развития опухолей в печени , Цинь и его команда изучали белок MYCN.
Ген MYCN признан фактором, способствующим развитию рака печени, возникающего из поврежденной печени, но точный механизм этого процесса оставался неясным. Исследователи предположили, что если его избыточная экспрессия напрямую приводит к опухолеобразованию в печени, то он станет идеальным кандидатом в качестве биомаркера и для дальнейших исследований. Чтобы проверить свою теорию, команда сначала использовала систему транспозонов на основе гидродинамической инъекции в хвостовую вену для введения MYCN (транспозона) в геном печени мыши. Теперь у них была печень мыши, в которой наблюдалась избыточная экспрессия MYCN .
Команда обнаружила, что при использовании системы для избыточной экспрессии MYCN с постоянно активным AKT , у 72% мышей в течение 50 дней развились опухоли печени. Различные тесты показали, что эти опухоли обладали всеми характеристиками человеческой гепатоцеллюлярной карциномы. Опухоли не развивались при избыточной экспрессии одного или другого из этих генов по отдельности.
Понимание того, как ранние микросредовые сигналы запускают развитие опухолей печени, имеет решающее значение для разработки способов противодействия этому процессу. Для характеристики микросреды исследователи обратились к пространственной транскриптомике. Этот метод показывает, какие гены активируются в ткани и где именно в ткани происходит эта активность. В мышиной модели рака печени, связанного с метаболической дисфункцией, исследователи использовали этот метод для изучения экспрессии генов во времени и по местоположению по мере развития опухолей печени, сосредоточившись на местах, где увеличивался уровень MYCN. Они обнаружили кластер из 167 генов, которые дифференциально экспрессировались в свободных от опухолей участках печени с повышенным уровнем MYCN . Они назвали этот кластер «нишей MYCN».
На основе данных пространственной транскриптомики мышей исследователи разработали модель машинного обучения, которая может принимать характеристики заданного паттерна экспрессии генов и выдавать оценку, указывающую, соответствует ли он нише MYCN. Модель делает это с точностью 93%.
Затем оценка ниши MYCN была рассчитана для наборов данных по гепатоцеллюлярной карциноме человека. Пациенты с более высокими показателями ниши MYCN демонстрировали больший риск рецидива опухоли и худшие клинические исходы. Эта взаимосвязь была сильнее, когда оценка была получена из нераковой ткани, чем из опухолевой. Таким образом, оценка представляет собой экспериментальный пространственный биомаркер, который прогнозирует прогноз на основе микроокружения, способствующего образованию опухоли.
«Мы разработали клинически применимую стратегию для выявления пациентов высокого риска путем профилирования экспрессии генов в нераковых тканях печени. Интегрируя пространственную транскриптомику с машинным обучением, мы создали показатель ниши MYCN, который прогнозирует риск рецидива и выявляет предраковые микросреды, предрасположенные к развитию новых опухолей печени.
В будущем мы планируем более детально изучить биологические механизмы, отраженные в полученных с помощью машинного обучения показателях пространственных характеристик, и определить, как создаются и поддерживаются благоприятные для развития рака среды», - Сянь-Ян Цинь, Центр интегративных медицинских наук RIKEN
Источник: RIKEN