Новая модель на мышах проливает свет на молекулярные триггеры расслоения аорты

Из-за внезапного разрыва стенки аорты расслоение аорты является опасным для жизни состоянием, которое требует немедленного медицинского вмешательства, поскольку может привести к сосудистому коллапсу. Лица с наследственными заболеваниями соединительной ткани, такими как синдром Марфана, особенно подвержены риску, часто развивая это состояние в молодом возрасте. Это подчеркивает острую необходимость в эффективных профилактических и терапевтических стратегиях. Однако молекулярные механизмы, которые управляют началом и прогрессированием расслоения аорты, остаются плохо изученными.

В недавнем исследовании международная исследовательская группа под руководством Университета Цукубы создала модель мыши, у которой спонтанно развивается расслоение аорты путем введения миссенс-варианта, первоначально выявленного у пациента с семейным расслоением аорты, в ген фибриллина-1 (FBN1) . Это изменение одного нуклеотида приводит к образованию аномального белка фибриллина-1. У мутантных мышей наблюдались разрывы интимы и медии в восходящей аорте, причем расслоение прогрессировало наряду со значительной инфильтрацией воспалительных клеток. Это в конечном итоге привело к фатальному разрыву.

Гистологический анализ и анализ экспрессии генов показали, что аномалии в эндотелиальных клетках сосудов предшествуют началу расслоения. Эти эндотелиальные аномалии способствовали накоплению и инфильтрации моноцитов и макрофагов в интиму, где макрофаги проявляли как воспалительные, так и противовоспалительные фенотипы.

Дальнейшие исследования показали, что миссенс-вариант FBN1 нарушает связывание фибриллина-1 с белками, связывающими трансформирующий фактор роста бета (TGFβ), что приводит к снижению сигнализации TGFβ — пути, необходимого для поддержания сосудистого гомеостаза.

Эти результаты показывают, что взаимодействие между сосудистыми эндотелиальными клетками и макрофагами, наряду со снижением сигнализации TGFβ, формирует критическую молекулярную основу патогенеза расслоения аорты. Мышиная модель, разработанная в этом исследовании, может служить ценным инструментом для выяснения молекулярных механизмов расслоения аорты и продвижения разработки новых терапевтических стратегий.

Источник: Университет Цукубы