Сочетание тепловизионной съемки лица и искусственного интеллекта показывает многообещающие результаты в выявлении ишемической болезни сердца
Статья
Мы все слышали об антителах — белках, которые вырабатываются нашим организмом для связывания с вирусами или бактериями, помечая их для уничтожения иммунной системой. Но не все из нас знакомы с аптамерами: короткими сегментами ДНК или РНК, которые предназначены для связывания, подобно антителам, со специфическими мишенями. Синтетические и недорогие в производстве, аптамеры являются привлекательной альтернативой антителам для биомедицинской диагностики и терапии.
Когда требуются новые связыватели аптамеров, например, для обнаружения нового вируса, их разрабатывают из библиотек миллионов последовательностей нуклеиновых кислот , из которых отбираются и амплифицируются наилучшие соответствия для данной цели. До сих пор такие библиотеки содержали только моновалентные связыватели: последовательности, которые связываются с одним сайтом на целевой молекуле. Но это контрастирует со структурой многих реальных белков, включая белки шипов SARS-CoV-2, гриппа и ВИЧ. Эти структуры, которые вирусы используют для заражения клеток, состоят из трех идентичных субъединиц, представляющих три потенциальных сайта связывания.
К сожалению, использование моновалентных связующих для этих трехкомпонентных (тримерных) комплексов — это либо удача, либо неудача. Фактически, Маартье Бастингс, глава Лаборатории программируемых биоматериалов в Школе инженерии EPFL, сравнивает это с «бросанием миски спагетти в стену, поскольку что-то обязательно где-то прилипнет».
«Вы не можете контролировать, где одновалентное связующее взаимодействует со своей целью: например, оно может связываться с боковой стороной белка, а не с интерфейсом связывания, снижая его функциональность. Другими словами, вы не можете выбрать место на стене, где будет прилипать определенная спагетти-лапша. Поэтому мы подумали: не лучше ли было бы заранее организовать нашу библиотеку для связующих, которые соответствуют точной геометрии цели? И этот подход оказывается магически эффективным», - Маартье Бастингс, руководитель лаборатории программируемых биоматериалов в Школе инженерии EPFL
Бастингс и ее команда недавно сообщили о первой методике производства мультимерных аптамеров, которые нацелены на белковые комплексы с беспрецедентной точностью и функциональностью. Действительно, связующие вещества, разработанные с помощью подхода лаборатории, названного MEDUSA (Multivalent Evolved DNA-based Supramolecular Assemblies), дают связывающие сродства, которые в 10–1000 раз сильнее, чем те, которые достигаются с помощью моновалентных связующих веществ. Помимо того, что они прочнее, они также оказались гораздо более селективными, что имеет решающее значение для диагностики. Исследование было опубликовано в Nature Nanotechnology.
Ключом к разработке тримерных связующих веществ является каркас: молекулярная структура, вокруг которой естественным образом собираются три связывающие единицы. В своих экспериментах исследователи разработали свой каркас на основе геометрии шиповидного белка SARS-CoV-2. Добавив эти адаптированные каркасы в свою библиотеку аптамеров, команда смогла сместить пространство последовательностей в сторону тримерных кандидатов, которые будут функционально связываться с целевым интерфейсом с самого начала.
«Мы ретроинженерно воссоздали естественную парадигму, наблюдаемую у вирусов, в которой многовалентные молекулярные комплексы коэволюционируют, и трансформировали ее в новый метод обнаружения связующих веществ, который позволяет нам выбирать многовалентные связующие вещества, способные блокировать такие вирусы», — резюмирует аспирант и первый автор Артем Кононенко.
После того, как первая партия связующих веществ идентифицирована, кандидаты с возрастающим сродством к своей цели разрабатываются посредством итеративного процесса отбора и амплификации, называемого «эволюцией».
Хотя проектирование новых скаффолдов может занять несколько часов, процесс эволюции может занять недели. Заглядывая вперед, исследовательская группа стремится сократить этот срок, чтобы лучше соответствовать потребностям биомедицинской диагностики и терапии.
Другая цель — разработать мультимерные связующие вещества, нацеленные на патогены с еще более сложными конфигурациями, такими как лихорадка Денге (шесть связывающих субъединиц) или сибирская язва (семь). «В конечном итоге мы хотим использовать это новое многовалентное пространство последовательностей для обучения генеративных моделей искусственного интеллекта, чтобы они делали это для нас», — говорит Бастингс.
Источник: Федеральная политехническая школа Лозанны
