Анализ метаболитов крови определяет развитие диабет 2 типа за несколько лет до диагноза

Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля Бригхэм и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна обнаружили циркулирующие в крови метаболиты, связанные с риском развития диабета 2 типа в будущем, и впоследствии разработали многометаболитную сигнатуру риска, которая улучшает прогнозирование по сравнению с традиционными факторами риска. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine .

Глобальное бремя и биологические основы диабета 2 типа

Диабет — это хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся постоянно высоким уровнем глюкозы в крови. Его распространенность во всем мире экспоненциально растет, что делает его серьезной проблемой общественного здравоохранения. В настоящее время около 589 миллионов взрослых во всем мире живут с диабетом , и прогнозируется, что к 2050 году это число превысит 853 миллиона.

На долю диабета 2 типа приходится более 90% всех случаев диабета. Этот особый подтип характеризуется инсулинорезистентностью, дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы и последующей гипергликемией (высоким уровнем глюкозы в крови).

Роль метаболитов крови в риске развития диабета

Предыдущие исследования выявили более 100 метаболитов — небольших молекул, образующихся в результате метаболизма, — в крови, которые связаны с риском развития диабета 2 типа . Последние данные свидетельствуют о том, что на профиль метаболитов в крови могут влиять генетические факторы, состояние здоровья и образ жизни, включая диету и физическую активность.

Несмотря на растущее количество доказательств, метаболиты, связанные с риском развития диабета 2 типа , а также их генетические и связанные с образом жизни факторы, остаются недостаточно изученными. Чтобы восполнить этот пробел в литературе, исследователи из Массачусетской больницы общего профиля Бригхэм и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна провели всесторонний анализ метаболомных данных крови до 23 634 человек, изначально не страдающих диабетом, с целью выявления метаболитов, связанных с риском развития диабета 2 типа в течение периода наблюдения до 26 лет.

Они также проанализировали геномные данные и данные об образе жизни этих участников, чтобы выявить генетические факторы и факторы образа жизни, определяющие образование этих метаболитов.

Идентификация метаболитов, связанных с диабетом

Исследователи проанализировали 469 циркулирующих метаболитов, измеренных с помощью двух крупномасштабных масс-спектрометрических платформ в образцах крови, собранных у 23 634 человек различного расового и этнического происхождения, включая белых, латиноамериканцев и афроамериканцев. Они выявили 235 метаболитов, в том числе 67 новых, обнаруженных в этом исследовании, которые были связаны с риском развития диабета 2 типа в течение периода наблюдения.

Примечательно, что наблюдаемые взаимосвязи между этими метаболитами и риском развития диабета 2 типа оставались статистически значимыми даже после корректировки на традиционные факторы риска, включая ожирение, уровень липидов в крови, артериальное давление, факторы образа жизни, такие как физическая активность и качество питания, а также функцию почек.

Генетические факторы и факторы образа жизни, определяющие метаболический риск

Исследователи также отметили, что многие из выявленных метаболитов генетически связаны с сигнальными путями и клиническими признаками, тесно связанными с патофизиологией диабета 2 типа , включая резистентность к инсулину, реакцию на глюкозу и инсулин, эктопическое отложение жира, регуляцию энергии и липидов, а также функцию печени.

Они также обнаружили, что факторы образа жизни, в частности физическая активность, ожирение и диета, объясняют большую долю вариабельности метаболитов, связанных с диабетом, чем метаболитов, не связанных с этим заболеванием. Дальнейший анализ показал, что определенные метаболиты могут выступать в качестве потенциальных медиаторов, статистически связывая эти факторы образа жизни с будущим риском развития диабета 2 типа .

Изучив эти опосредующие пути, исследователи обнаружили, что метаболиты, опосредующие обратную связь между физической активностью и риском развития диабета, в основном участвуют в инсулинорезистентности, связанной с эктопическим отложением жира, и нарушении функции печени. В отличие от этого, метаболиты, опосредующие связь между потреблением кофе или чая и риском развития диабета, связаны с метаболизмом полифенолов, реакцией на глюкозу, инсулинорезистентностью, эктопическим отложением жира и функцией печени, при этом некоторые метаболиты демонстрируют защитную связь, а другие – положительную связь с риском.

В совокупности с результатами генетического анализа эти данные подтверждают биологически правдоподобные механизмы, которые могут лежать в основе развития диабета 2 типа , и позволяют выдвинуть гипотезы для будущих исследований механизмов, а не устанавливать причинно-следственную связь.

Разработка сигнатуры риска, учитывающей множественные метаболиты

На заключительном этапе исследования ученые разработали основанную на научных данных сигнатуру из 44 метаболитов, которая значительно улучшила прогнозирование риска по сравнению с традиционными клиническими факторами риска, включая возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и уровень глюкозы в крови. Эта метаболомная сигнатура была внутренне валидирована в нескольких когортах и ​​позволила выявлять лиц со значительно повышенным долгосрочным риском развития диабета 2 типа до клинической диагностики, при этом наблюдались сильные градиенты риска в зависимости от категории прогнозируемого балла.

Иными словами, эта метаболомная сигнатура отражает сложные закономерности циркулирующих метаболитов, связанных с будущим риском развития диабета 2 типа . В будущем этот набор метаболитов потенциально может быть использован в клинической и исследовательской практике в качестве инструментов стратификации риска для выявления лиц с высоким риском и своевременной профилактики, или в качестве биомаркеров мониторинга для оценки метаболических эффектов диетических и поведенческих вмешательств.

Последствия, ограничения и направления дальнейших исследований

В целом, результаты исследования закладывают основу для более детального понимания патофизиологии диабета 2 типа , что может способствовать разработке стратегий точной профилактики, направленных на конкретные метаболические пути.

Ввиду наблюдательного характера исследования, ученые не смогли определить, являются ли наблюдаемые ассоциации причинно-следственными. Однако в исследовании были использованы генетические анализы для усиления причинно-следственной связи для отдельных метаболитов, включая анализы, указывающие на ограниченные доказательства обратной причинно-следственной связи. В будущем необходимы рандомизированные контролируемые исследования для непосредственной проверки того, как диета, физическая активность или другие изменения образа жизни влияют на метаболиты, связанные с диабетом, и риск развития заболевания.

Хотя в исследовании участвовали представители различных расовых и этнических групп, и наблюдаемые взаимосвязи в целом были сопоставимы во всех группах, примерно 77% участников исследования составляли неиспаноязычные белые. Это ограничение подчеркивает необходимость проведения будущих исследований с участием более разнообразных групп населения.